蒽环类药物的心脏毒性预防措施研究进展

蔡亚红，唐方明

(1.广东医科大学研究生学院，广东 湛江 524000；2.广东省农垦中心医院心血管内科，广东 湛江 524000)

蒽环类药物已普遍应用于实体瘤和血液系统肿瘤的治疗，但在治疗过程中可直接或间接损害心脏及其亚结构，进而导致肿瘤治疗相关的心脏血管毒性(cancer therapy-associated cardiovascular toxicities，CTACVT)[1-2]。蒽环类药物所致的心脏毒性包括心功能不全(心肌细胞损伤和心力衰竭)、冠状动脉疾病、心律失常(如QT间期延长)、高血压及血栓性疾病等。抗肿瘤药物所致心脏毒性的定义是指具有下列表现中的1项或多项：(1)左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)降低的心肌病，表现为整体功能降低或室间隔运动显著降低；(2)充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)相关的症状；(3)CHF相关的体征，如第3心音奔马律、心动过速，或二者均有；(4)LVEF较基线值降低10%和(或)绝对值<50%，伴或不伴随CHF的症状或体征；(5)整体纵向应变下降超过基线值的15%[3，4-5]。蒽环类药物损害心脏的机制尚不明确，目前比较认可的机制主要为自由基氧化学说，即活性氧簇的产生及心肌的氧化应激，蒽环类药物螯合铁离子后触发以羟自由基为主的氧自由基的生成，导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体DNA损伤等[3，6-7]。其他机制包括蒽环类药物导致心肌细胞Ca2+超载而影响心肌纤维的兴奋偶联作用以及蒽环类药物毒性代谢产物诱导线粒体细胞色素C释放等[8]。

近年来，由于肿瘤早期监测的实施、药物治疗的进展以及手术方案的改良，肿瘤已逐渐成为一种慢性疾病，其病死率已大幅度降低。然而，随着生存时间的延长，肿瘤治疗带来的心脏血管毒性，尤其是心功能不全就变成了亟待解决的问题。因此，探究预防蒽环类药物所致心脏毒性的方法是肿瘤心脏病学医生亟待解决的问题。本文将近年来研究认为极具应用前景的预防蒽环类药物心脏毒性的方法做一综述。

1 非药物干预

目前，蒽环类药物所致的心脏毒性尚无安全有效的治疗药物，因此，预防就成为了关键。在化学治疗过程中，当已经出现心脏毒性时再进行干预，此时心功能不全往往是不可逆的，因此，最好的方法是在化学治疗起始就采取预防心脏受损的措施。良好的生活习惯和适当的有氧运动可降低蒽环类药物的心脏毒性。小剂量连续输注或使用低毒性的药物可以有效地减轻心脏毒性。在满足抗瘤效应的条件下，限制蒽环类药物累积剂量是降低心脏毒性反应最有效的措施。但是，有研究显示，在尚未达到累积剂量的患者中也可观察到心脏损害和心功能异常[9]。因此，限制累积剂量能否降低蒽环类药物的心脏毒性尚需进一步论证。

2 药物干预

2.1铁离子螯合剂右雷佐生是目前唯一获批的可以有效预防蒽环类药物心脏毒性的药物。右雷佐生作为一种Fe3+螯合剂，极易在细胞内发生水解反应，其终产物和中间体可以从Fe3+-蒽环类螯合物中夺取Fe3+，阻止活性氧自由基的产生，从而达到保护蒽环类药物所致心脏毒性的作用。VANDALEN等[10]对1 619例患者的荟萃分析结果显示，右雷佐生可明显减少心力衰竭的发生(OR=0.29，95%可信区间下限为0.20，上限为0.41)，对心脏具有保护作用，且对抗肿瘤药物的效应无影响。VACHHANI等[11]研究显示，预防性使用右雷佐生的急性白血病患者化学治疗后LVEF保持不变或短暂下降后可恢复到基线水平，该试验甚至表明右雷佐生具有抗白血病作用。但是，在美国临床肿瘤学会的推荐中，右雷佐生仅被推荐用于已接受阿霉素治疗超过 300 mg·m-2的转移性乳腺癌患者的心脏保护。因此，临床上在使用蒽环类药物的同时应用右雷佐生可有效预防心脏毒性。

2.2血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI) 蒽环类药物的心脏毒性导致心脏射血分数降低，从而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，使全身微血管收缩及左心室壁应力增加，心脏陷入代偿性工作这种恶性循环中，最终出现心力衰竭。因此，专家建议可使用ACEI来降低心功能不全的发生率。JANBABAI等[12]研究表明，化学治疗前1周开始、连续使用6个月的依那普利可减轻蒽环类药物所致的心肌病变，防止LVEF降低及肌钙蛋白T和肌酸激酶同工酶升高。BOSCH等[13]研究显示，与对照组比较，化学治疗前 1 d 开始接受依那普利治疗6个月的试验组患者心脏事件或心力衰竭的发生率明显降低。另有研究显示，蒽环类药物所致的LVEF下降往往出现在化学治疗完成后2个月内，若患者在化学治疗完成后2个月内接受依那普利治疗，约有64%的患者可完全恢复LVEF；反之，若在2个月后接受治疗，则完全恢复LVEF的患者比例明显下降；若6个月后进行干预，则患者无法恢复LVEF[14]。PITUSKIN等[15]对人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)阳性且接受曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者的研究显示，培哚普利可以显著保护左心室功能，预防曲妥珠单抗治疗导致的心脏毒性。尽管ACEI预防蒽环类药物所致心脏毒性的应用前景可观，但目前大多数研究都属于回顾性研究，或前瞻性研究样本量较少，故其使用价值仍需进一步探讨，且有研究显示，应用ACEI治疗的患者的不良反应发生率较高[16]，故在实际临床应用中应权衡利弊。

2.3血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensinreceptorblocker，ARB) ARB不仅能扩张外周血管、减轻心脏后负荷，而且能抑制心肌细胞增生肥大，且对心功能异常也有保护作用。坎地沙坦作为临床上常用的ARB药物，其预防蒽环类药物所致心脏毒性的作用最早是在实验室中被发现。HECK等[17]研究表明，坎地沙坦可防止乳腺癌患者LVEF的早期降低。NAKAMAE等[18]研究显示，蒽环类药物可引起左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)、N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)等指标的升高，但缬沙坦预处理可以显著降低LVEDD、NT-BNP的峰值及QTc 的延长。CADEDDU等[19]研究显示，心肌细胞损伤时释放大量活性氧(reactive oxygen species，ROS)和白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)，替米沙坦预处理组患者的ROS和IL-6水平无明显升高，且约50%的患者的心肌变性参数(组织多普勒超声下应变率峰值)无明显变化。该结果提示替米沙坦可以减少蒽环类药物介导的ROS 的产生，抑制炎症反应，从而预防心肌细胞损伤。尽管这些研究结果一致，但目前仍缺乏大量的多中心临床研究，故ARB作为蒽环类药物心脏毒性保护剂仍需更多前瞻性研究来证实。

2.4β受体阻滞剂卡维地洛是一种非选择性β受体阻滞剂，具有抗氧化和抗增殖的作用，其通过抑制氧自由基的形成和脂质过氧化达到保护心脏的作用。BOSCH等[13]研究显示，经卡维地洛治疗(或联合依那普利)的患者，其心力衰竭或LVEF<45%的发生率明显降低。刘良等[16]研究表明，卡维地洛对蒽环类药物的心脏毒性有保护作用。在化学治疗4、6个周期后，对照组患者的LVEF分别为(57.0±5.13)% 和(45.95±3.68)%，明显低于研究组患者的(67.00 ±5.13)% 和(57.50 ±2.57)%。化学治疗6个周期后，对照组患者的LVEDD和LVESD分别为(50.00±10.48)、(35.01±2.99)mm，明显高于研究组患者的(40.45±5.50)、(25.25±4.45)mm。纪念斯隆·凯特林癌症中心的一项正在进行的随机试验证实，卡维地洛对应用蒽环类药物和曲妥珠单抗联合治疗的HER2阳性乳腺癌患者的相关心脏毒性具有保护作用[20]。

奈必洛尔是β1受体阻滞剂，具有一氧化氮供体的作用，能刺激血管扩张，其对蒽环类药物所致心脏毒性的保护作用已被证实。KAYA等[21]对45例乳腺癌患者的随机试验研究显示，奈比洛尔预处理的试验组患者的LVESD和LVEDD治疗前后无明显改变，而对照组患者治疗后LVESD和LVEDD较治疗前则明显增加；且试验组患者的 LVEF及NT-proBNP水平无显著变化，而对照组患者的LVEF显著降低，NT-proBNP 水平显著升高。

比索洛尔在接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌患者中的心脏保护作用同样也在PITUSKIN等[15]的研究中证实。HECK等[17]研究显示，美托洛尔同步含有表柔比星的加或不加曲妥珠单抗的辅助治疗并不能够减轻LVEF的早期降低。

β受体阻滞剂可以延缓心功能不全的进展并降低猝死率，尽管多项临床试验证明其可预防蒽环类药物的心脏毒性，但试验结果尚不一致，故仍需进一步探讨。

2.5他汀类药物他汀类药物除了能够降低胆固醇外，还具有抗氧化及抗炎作用。汤洁[22]在动物实验中发现，瑞舒伐他汀可抑制蒽环类药物导致的心肌细胞凋亡，对蒽环类药物的心脏毒性具有保护作用。RIAD等[23]的动物实验显示，他汀类药物能够减轻蒽环类药物的心脏毒性，并能降低氧化应激水平，增强抗氧化酶线粒体超氧化物歧化酶-2的表达，从而抑制心脏的炎症反应。CHOTENIMITKHUN等[24]对51例乳腺癌患者的研究显示，在接受蒽环类药物治疗6个月后，预防性应用他汀类药物的试验组患者治疗前后LVEF无明显变化，而对照组患者的LVEF较治疗前明显下降，该结果证实了他汀类药物可预防蒽环类药物所致患者的心功能下降。

2.6醛固酮受体拮抗剂螺内酯与醛固酮受体有很强的亲和力，能竞争性拮抗醛固酮作用，是一种保钾利尿药，且能够改善心肌重塑，临床上常用于治疗慢性心功能不全。AKPEK等[25]对83例乳腺癌患者的研究显示，经螺内酯治疗至少24周的试验组患者的肌钙蛋白T和NT-proBNP水平几乎无变化，且螺内酯减轻了患者LVEF及LVEDD下降。

2.7抗氧化剂抗氧化剂(如维生素A、维生素C、维生素E、辅酶Q10等)能否保护蒽环类药物相关的心脏毒性一直饱受争议。GREENLEE等[26]研究表明，辅酶Q10能缓解阿霉素相关的心脏毒性，且不降低阿霉素的抗肿瘤效应。SANTOS等[27]研究显示，维生素C可延长动物的生存周期，降低阿霉素的不良反应。但VANDALEN等[10]的研究结果未能证实抗氧化剂对心脏有保护作用。因此，抗氧化剂对蒽环类药物心脏毒性的保护作用仍需进一步研究。

2.8中药国内在中药对蒽环类药物所致心脏毒性中的保护作用方面也做了大量研究。参芪扶正液[28]、生脉注射液[29]、参麦注射液[30-31]、益心康泰胶囊[32]等均在临床试验中显示出对蒽环类药物所致心脏毒性的保护作用。而这些药物在临床中的应用效果尚需更多的研究来验证。

2.9其他其他心脏保护剂，包括曲美他嗪、左卡尼汀、N-乙酰半胱氨酸、氨磷汀以及其他的铁螯合剂等，或许同样具有一定的心脏保护作用，但是用于防治蒽环类药物的心脏毒性仍需进一步研究。

[1] CAMERON A C，TOUYZ R M，LANG N N，etal.Vascular complications of cancer chemot herapy[J].CanJCardiol，2016，32(7)：852-862.

[2] BELLINGER A M，ARTEAGA C L，FORCE T，etal.Cardio-oncology：how new targeted cancer therapies and precision medicine can inform cardiovascular discovery[J].Circulation，2015，132(23)：2248-2258.

[3] 中国临床肿瘤学会，中华医学会血液学分会.蒽环类药物心脏毒性防治指南[J].临床肿瘤学杂志，2013，18(10)：925-934.

[4] PIEPOLI M F，HOES A W，AGEWALL S，etal.2016 European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice[J].EurHeartJ，2016，37(29)：2315-2381.

[5] SEIDMAN A，HUDIS C，PIERRI M K，etal.Cardiac dysfunction inthe trastuzumab clinical trials experience[J].JClinOncol，2002，20(5)：1215-1221.

[7] FULBRIGHT J M，EGAS-BEJAR D E，HUH W W，etal.Analysis of redox and apoptotic effects of anthracyclines to delineate a cardioprotective strategy[J].CancerChemotherPharmacol，2015，76(6)：1297-1307.

[8] BARRY E，ALVAREZ J A，SCULLY R E，etal.Anthracycline-induced cardiotoxicity：course，pathophysiology，prevention and management[J].ExpertOpinPharmacother，2007，8(8)：1039-1058.

[9] GANAME J，CLAUS P，UYTTEBROECK A，etal.Myocardial dysfunction late after low-dose anthracycline treatment in asymptomatic pediatric patients[J].JAmSocEchocardiogr，2007，20(12)：135l-1358.

[10] VAN DALEN E C，CARON H N，DICKINSON H O，etal.Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines[J].CochraneDatabaseSystRev，2008,16(2)：CD003917.

[11] VACHHANI P，SHIN S，BARON J，etal.Dexrazoxane for cardioprotection in older adults with acute myeloid leukemia[J].LeukResRep，2017，7：36-39.

[12] JANBABAI G，NABATI M，FAGHIHINIA M，etal.Effect of enalapril on preventing anthracycline-induced cardiomyopathy[J].CardiovascToxicol，2017，17(2)：130-139.

[13] BOSCH X，ROVIRA M，SITGES M，etal.Enalapril and carvedilol for preventing chemotherapy-induced left ventricular systolic dysfunction in patients with malignant hemopathies.The OVERCOME trial (prevention of left ventricular dysfunction with enalapril and carvedilol in patients submitted to intensive chemotherapy for the treatment of malignant hemopathies)[J].JAmCollCardiol，2013，61(23)：2355-2362.

[14] CARDINALE D，COLOMBO A，LAMANTIA G，etal.Anthracycline-induced cardiomyopathy：clinical relevance and response topharmacologic therapy[J].JAmCollCardiol，2010，55(3)：213-220.

[15] PITUSKIN E，HAYKOESKY M，MACKEY J R，etal.Rationale and design of the multidisc-iplinary approach to novel therapies in cardiology oncology research trial(MANTICORE 101-Breast)：a randomized，placebo-controlled trial to determine if conventional heart failure pharmacotherapy can prevent trastuzumab-mediated left ventricular remodeling among patients with HER2+ early breast cancer using cardiac MRI[J].BMCCancer，2011，11：318.

[16] 刘良，刘兆喆，刘永叶，等.小剂量卡维地洛联合坎地沙坦在乳腺癌辅助化疗中预防蒽环类心脏毒性的作用[J].中华肿瘤杂志，2013，35(12)：936-940.

[17] HECK S L，GULATI G，REE A H，etal.Rationaleand design of the prevention of cardiac dysfunction during an adjuvant breast cancer therapy (PRADA) trial[J].Cardiology，2012，123(4)：240-247.

[18] NAKAMAE H，TSUMURA K，TERADA Y，etal.Notable effects of angiotensin II receptor blocker，valsartan，on acute cardiotoxic changes after standard chemotherapy with cyclophosph amide，doxorubicin，vincristine，and prednisolone[J].Cancer，2005，104(11)：2492-2498.

[19] CADEDDU C，PIRAS A，MANTOVANI G，etal.Protective effects of the angiotensin II receptor blocker telmisartan on epirubicin-induced inflammation，oxidative stress，and early ventricular impairment[J].AmHeartJ，2010，160(3)：e481-e487.

[20] MEMORIAL SLOAN KETTERING CANCER CENTER.Carvediol for the prevention of anthracycline/anti-HER2 therapy associated cardiotoxicity among women with HER2-positive breast cancer using myocardial strain imaging for early risk stratification[EB/OL].[2017-05-30].https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02177175?term=NCT02177175&rank=1.

[21] KAYA M G，OZKAN M，GUNEBAKMAZ O，etal.Protective effects of nebivolol against anthracycline-induced cardiomyopathy：a randomized control study[J].IntJCardiol，2013，167(5)：2306-2310.

[22] 汤洁.瑞舒伐他汀对大鼠阿霉素心肌损伤的保护作用及其机制研究[D].济南：山东大学，2015.

[23] RIAD A，BIEN S，WESTERMANN D，etal.Pre-treatment with statin attenuates the cardio toxicity of doxorubicin in mice[J].CancerRes，2009，69(2)：695-699.

[24] CHOTENIMITKHUN R，D′AGOSTINO R，LAWRENCE J A，etal.Chronic statin administration may attenuate early anthracycline associated declines in left ventricular ejection function[J].CanJCardiol，2015，31(3)：302-307.

[25] AKPEK M，OZDOGRU I，SAHIN O，etal.Protective effects of spironolactone against anthracycline-induced cardiomyopathy[J].EurJHeartFail，2015，17(1)：81-89.

[26] GREENLEE H，SHAW J，LAU Y I，etal.Effect of coenzyme Q10on doxorubicin cytotoxicityin breast cancer cell cultures[J].IntegrCancerTher，2012，11(3)：243-250.

[27] SANTOS R V，BATISTA M L，CAPERUTO E C，etal.Chronic supplementation of creatine and vitamins C and E increases survival and improves biochemical parameters after doxorubicin treatment in rats[J].ClinExpPharmacolPhysiol，2007，34(12)：1294-1299.

[28] 蔡辉，桂金川，方向东，等.应用参芪扶正液降低蒽环类化疗药物的心脏毒性作用[J].四川医学，2015，36(11)：1565-1567.

[29] 郭永强，马东红，贾国柱.生脉注射液防治阿霉素心脏毒性的临床研究[J].中西医结合心血管病电子杂志，2016，4(5)：87-88.DOI：10.16282/j.cnki.cnll-9336/r.2016.05.046.

[30] 王璇.右丙亚胺联合参麦注射液对治疗急性白血病患者化疗期间心脏毒性的研究[J].中国民康医学，2015，27(12)：86-88.

[31] 吕振慧，蒋树勤.右丙亚胺与参麦注射液联合治疗对减少急性白血病化疗中心脏毒性的作用[J].热带医学杂志，2017，17(5)：633-636.

[32] 黄景玉，邵静.益心康泰胶囊治疗化疗所致心脏毒性临床研究[J].中医学报，2017，32(9)：1597-1599.