维生素D与结缔组织病相关性研究进展*

邓明婷 综述，唐 琳审校（重庆医科大学附属第二医院风湿免疫科，重庆400010）

1，25（OH）2D3是一种类固醇激素，是维生素D在人体内的最终活性形式，作用于肠、骨、肾等靶器官，在骨健康及钙磷代谢中扮演重要角色。近年来，越来越多的临床研究表明，维生素D对许多代谢性、退行性、炎性反应和自身免疫风湿性疾病都具有一定作用。维生素D通过与维生素D受体（VDR）结合，在靶细胞上发挥作用。VDR几乎表达于所有免疫相关的细胞中，包括巨噬细胞、树突细胞、B细胞、T淋巴细胞和中性粒细胞等。VDR受体的激活可引发一系列抗增殖、促分化和免疫调节过程。它可以直接作用于B细胞，抑制活化B细胞的增殖，诱导后转换记忆B细胞和凋亡抑制血浆细胞的分化，明显降低免疫球蛋白的分泌，抑制辅助性T细胞17（Th17）的功能，诱导自然杀伤（NK）细胞和调节性T细胞的成熟，从而减少促炎性细胞因子白细胞介素（IL）-17A、IL-17F、IL-22、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等的分泌，增加抗炎性细胞因子IL-10和转化生长因子-β（TGF-β）的产生[1]，调节T细胞和Th17之间的平衡。这对于决定免疫反应的结果至关重要，而缺乏1，25（OH）2D3可能会导致结缔组织病（CTD）[如类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（pSS）、系统性硬化症（SSc）、未分化结缔组织病（UCTD）、ANCA相关血管炎、皮肌炎等]的发生和发展。本文就维生素D与CTD之间关系的研究进展进行综述。

1 维生素D与RA

RA是最常见的CTD之一，会影响关节滑膜。低水平的维生素D是RA活动的危险因素之一，它可以减少CD4+T细胞IL-17的表达，从而减少促炎性细胞因子IL-1b、IL-6、TNF的产生。研究人员在动物实验中发现，维生素D在抑制Th17通路的同时可直接作用于成纤维样滑膜细胞（FLS），降低其骨侵蚀潜力。反之，血清中维生素D及其代谢物水平的降低可能增加FLS介导的软骨和骨侵蚀的风险[2-4]。据报道，RA患者的软骨组织中存在巨噬细胞、软骨细胞、滑膜细胞VDR受体的表达，而在健康人群的关节软骨组织仅发现了10%的VDR受体表达，RA患者的滑膜组织可将25-OH-D转换为 1，25（OH）2D 和 24，25（OH）2D，从而调节软骨细胞功能（如蛋白多糖和胶原合成），并通过软骨细胞和巨噬细胞来调节特定的基质金属蛋白酶表达，进而调节骨骺板的IL-1水平[5]。因此，维生素D的补充可能对RA患者滑膜炎的改善具有一定作用。在RA患者中，维生素D的缺乏可导致钙、磷和骨代谢异常，导致血钙水平降低，导致甲状旁腺激素（PTH）水平升高。持续升高的PTH会诱发破骨细胞活动，引起骨密度降低，故此类患者患骨质疏松和骨折的风险更高[6-7]。一项meta分析选取了24个研究中的2 148例RA组患者及1 991例对照组健康人群荟萃研究后发现，RA组的平均维生素D水平低于对照组，其血清学水平与C反应蛋白（CRP）和28关节疾病活动指数（DAS-28）之间呈负相关，但同红细胞沉降率（ESR）之间没有明显相关性。此外，纬向分层次群分析表明，在低纬度地区维生素D和DAS-28之间的负相关系数相对较强，在对RA患者进行维生素D补充后，在一定程度上可以降低RA的活动水平[8]。但DEHGHAN[2]等在矫正年龄、性别、种族后研究发现，维生素D水平与RA疾病活动、炎性标志物或DAS-28评分没有关系，基线水平的维生素D水平与治疗、放射学进展的反应间没有联系，且对RA患者进行数个月的维生素D补充后仍未改变RA活动的发生率。但仍有多个研究发现，RA的疾病活动与维生素D缺乏有关[8-12]。在对年龄为55～＜70岁的29 368例无RA病史女性进行11年的饮食调查问卷后发现，有152例患者在这期间明确诊断为RA，服用维生素D较多的受试者患RA的风险较低[9]。低水平的维生素D与抗环化瓜氨酸多肽（CCP）抗体阳性具有相关性。近年来，抗CCP抗体被认为可能是RA患者肺损伤的标志抗体、甚至是启动因素之一[13]。不过，维生素D是否参与RA患者肺损伤还需要进一步的研究来确定。

2 维生素D与SLE

维生素D的重要来源是通过太阳紫外线UVB辐射，UVB将7-脱氢胆固醇转化为维生素D3进而吸收，而遗传易感性和环境因素都是SLE的发病机制。由于SLE患者具有光敏感这一特点，在该类患者中，可能由于阳光吸收较少而具有较低的维生素D水平，而维生素D缺乏可能在导致或加重SLE的活动中起一定作用。目前，大多数对SLE患者维生素D水平的横断面研究结果显示，维生素D水平与疾病活动间呈负相关。同时，部分研究还显示，在SLE患者中，T细胞、B细胞和NK细胞表达VDR所占百分比较高，维生素D可上调CD14表达，抑制B细胞产生抗ds-DNA抗体和免疫球蛋白G（IgG），诱导被激活的B细胞凋亡。MOK等[14]通过研究得出，290例SLE患者中有78例（27%）存在维生素D缺乏，25-羟维生素D3水平与临床系统性红斑狼疮活动指数（SLEDA）、抗ds-DNA抗体，以及抗-C1q之间呈负相关，而同补体C3间没有明显相关性。对患者进行SLEDAI-2k（评分大于3分）或欧洲共识狼疮活动性评估（ECLAM，评分大于1分）疾病活动性评估时发现，活动期患者的维生素D水平低于非活动期患者；对100例意大利患者进行24 h尿蛋白定量时发现，尿蛋白水平大于3 g/24 h的患者其维生素D平均水平低于尿蛋白小于或等于3 g/24 h患者，但该项结果差异无统计学意义（P=0.17）[15-18]。一项研究对SLE患者的维生素D水平及在补充维生素D前后的炎性标志物和疾病活动度进行了评估，发现与安慰剂比较，患者补充12个月的维生素D后，其疾病活动、自身抗体水平（抗Sm、抗ds-DNA）和ESR水平均明显降低，而C4水平有所升高，干预组患者有轻/低度的疾病活动[15]。多项研究也进一步验证了上述结果[16-20]，维生素D的补充可能对SLE的临床治疗产生一定效果[17]。

3 维生素D与pSS

一项包含235例pSS患者的研究结果显示，pSS患者平均维生素D水平为（19.98±12.55）ng/mL，在维生素D 的血清学水平中，141例（60%）、60例（25.5%）和34例（14.5%）分别为维生素D缺乏、不足和正常。进行试验的地区纬度及季节无差异，维生素D减少者有更高的唇腺活检评分及更高的类风湿因子（RF）阳性率，且维生素D减少与pSS患者的白细胞减少有相关性。研究还发现，pSS患者中罹患淋巴瘤者中维生素D水平更低。然而，25（OH）D低水平可能与ESSDAI评分较低、肺累积较少有相关性[21-24]。另一研究显示，4个已知的 VDR 多态性基因位点（TaqI、BsmI、ApaI和 FokI）可能与多种疾病有关，其中包括自身免疫性疾病，而在pSS患者与健康对照组的常见单倍型中差异无统计学意义（P＞0.05）[25]。

4 维生素D与SSc

SSc可导致皮肤及内脏的纤维化。有学者认为，维生素D对成纤维细胞有抗纤维化作用，其通过作用于VDR受体从而抑制细胞外基质的合成和沉积。因此，受损的VDR可能导致活跃TGF-β信号和异常纤维母细胞激活。一项对2011—2016年维生素D与SSc的meta分析显示，与健康人比较，硬皮病患者维生素D水平明显下降（SMD为−8.72 ng/mL，95% 置信区间为 7.32～10.11）。其中，对共计240例硬皮病患者（93种系统性硬化症和147例局限性硬皮病）进行的3项研究显示，系统性硬化症患者的维生素D水平低于局限性硬皮病的患者[26]。低水平的维生素D与收缩期肺动脉压力、ESR有关，而与其临床特点无关，其可能与疾病本身累积皮肤和胃肠道导致吸收减少有关[27-29]。在合并肺纤维化的患者中发现维生素D缺乏，但目前尚未发现维生素D水平与肺一氧化碳弥散量（DLCO）有相关性[30]。

5 维生素D与UCTD

在对161例UCTD患者进行了维生素D水平分析后发现，患者出现皮肤病症状（光敏性、红斑、慢性盘状皮疹）、胸膜炎与维生素D低水平有关。低水平维生素D患者的抗u1-RNP、抗SSA、抗CCP阳性率较高。在2～3年的平均随访期间，161例（21.7%）的患者中有35例（21.7%）进一步发展为明确的CTD，进入CTD的患者其维生素D水平（14.7±6.45）ng/mL低于UCTD阶段患者的（33.0±13.4）ng/mL，低水平维生素D患者更易分化为RA、SLE、PSS和MCTD。在对25例UCTD患者进行为期5周的阿法骨化醇口服后发现，患者的Th1/Treg失衡有所改善，其原因可能是维生素D抑制了Th17细胞亚群的数量，在减少Th1所产生的IL-12和干扰素（IFN）-γ，以及 Th17 所产生的 IL-23、IL-17、IL-6 细胞因子水平的同时，能增加Treg细胞数量，增强其抑制CD4+CD25-细胞增殖的能力[31-32]。

本文中，由于CTD和维生素D的研究较少且样本量小，可能不具备一定的说服力，作者并未就所有的CTD与维生素D的关系进行阐述。不过，在合并肺间质疾病的患者中，结缔组织病相关性间质性肺病（CTDILD）患者的维生素D水平低于特发性肺纤维化（IPF）患者；维生素D的缺乏程度还与FVC与DLCO呈正相关[33]。

6 小 结

除CTD以外，研究显示维生素D缺乏与其他自身免疫性疾病的发生或严重程度有一定相关性，而维生素D受体功能障碍可能是自身免疫性疾病增加的有关分子途径之一。维生素D受多种因素影响，包括药物、年龄、身体大小、地理位置、种族、阳光暴露、维生素D代谢的遗传变异等。与赤道地区相比，温带高纬度地区的RA发病率更高。CTD患者有更高的激素使用率。有研究发现，使用糖皮质激素的患者会产生钙吸收不良症状，这是因为剂量相关的维生素D代谢异常。目前尚不明确，维生素D缺乏是否是CTD的原因、影响因素或结局，但多项研究已显示，维生素D缺乏是参与CTD的发病机制之一，且与疾病活动度相关，故补充维生素D对于降低疾病活动度有一定意义。对CTD患者补充维生素D可作为一种策略，其对疾病的治疗也会起参与作用。