缺血性脑卒中脑侧支循环的评估与预后

宋 睿综述，李长清审校（重庆医科大学附属第二医院神经内科，重庆400010）

脑侧支循环是脑供血动脉狭窄或闭塞时，通过动脉间吻合的侧支血管使血流重新分配，以维持脑组织血液供应的灌注代偿机制。完整且功能良好的侧支循环可以增加缺血性脑卒中缺血半暗带的血供，为挽救损伤的脑组织赢取时间，防止或减少缺血性脑卒中的发生和加重进展，从而降低卒中患者的死亡率、致残率和复发率。因此，系统评估缺血性脑卒中患者的侧支循环对个性化治疗方案的选择和预后的判断具有重要意义。

缺血性脑卒中是现今社会发病率高，且易致死、致残，并严重危及人类生活质量与健康的常见病。目前，被证实的超早期血管再通、挽救缺血半暗带是最有效的治疗途径。但由于治疗时间窗较窄，据统计，目前我国仅有五分之一的患者在发病3 h内及时就诊，其中2.4％的患者进行了超早期的溶栓治疗[1]，并从中获益。越来越多研究显示，脑侧支循环影响着缺血性脑卒中患者缺血半暗带的范围和最终梗死体积，良好的侧支循环可以有效降低卒中后神经功能缺损的程度并改善预后[2]。甚至，脑动脉慢性狭窄患者若侧支循环充分建立，可完全依赖于侧支循环以提供正常的脑血流灌注而不出现临床症状。因此，对脑侧支循环的结构与功能做完整而准确的评估，并进行有效的干预成了缺血性脑卒中患者个体化治疗方案制定的一个重要环节。本文就脑侧支循环的定义、对缺血性脑卒中的临床指导意义、影像学评估方法及干预措施等方面进行概述。

1 脑侧支循环的概念、分级、开放条件及影响因素

1.1 脑侧支循环的概念 当颅内的供血动脉严重狭窄或闭塞时，血流通过动脉到动脉之间开放、增粗的侧支吻合或新生血管这些旁路迂回到达原本缺血的脑组织并使其得到不同程度的再灌注与恢复[3]，从而缺血症状得以改善，这些旁路即为脑的侧支循环，这是一种“代偿性循环”。

1.2 脑侧支循环分级 依据不同的代偿途径，脑侧支循环分为三级[3]：（1）一级侧支循环为大脑动脉环（Wil⁃lis环）。Willis环像一个平衡分配器，通过前、后交通动脉使得颈内动脉系与椎⁃基底动脉系相连通。生理状况下，前、后交通动脉不会开放，当大动脉闭塞后，远端的灌注压下降和平滑肌松弛，在相邻的动脉区之间产生压力梯度，前、后交通动脉开放并重新分配和代偿动脉环两侧血液，以增加病变侧的血流。但一级侧支循环解剖变异性很大，仅有42％～52％的人具有完整的Willis环。（2）二级侧支循环为小血管吻合支，当一级侧支难以代偿时，二级侧支开放。主要包括颈外动脉的分支（如面动脉，上颌动脉，脑膜中动脉，枕动脉等）与颈内动脉系统之间相吻合，如面动脉与眼动脉眼眶段有丰富吻合，因此在颈内动脉近端闭塞时，可通过眼动脉逆流，将颈外动脉供血给颈内动脉；此外，大脑前、中、后动脉皮质支之间，小脑各动脉末端之间亦彼此交通，形成软脑膜侧支，起到重要代偿作用[4]。（3）三级侧支循环即新生血管，当二级代偿仍不能满足供血需求时，三级侧支循环建立。有研究通过建立大脑中动脉阻塞的缺血性脑卒中大鼠模型，行渗透成像与切片脑组织分析显示，卒中发生后毛细血管密度、微血管密度和梗死区域外皮层中血⁃脑屏障通透性的显著增加均表明存在新生血管的形成[5]。SUN等[6]通过对成年大鼠血管内皮生长因子与脑缺血后神经保护与血管生成的研究发现，半暗带区血管内皮生长因子的表达于缺血后2～14 d内持续增高，而新生血管的形成于缺血后7 d开始，并一直延续28 d。

1.3 脑侧支循环的开放条件及影响因素 各级血管形成侧支吻合的解剖学基础与血管压力差存在的生理学基础是脑侧支循环开放的必备条件。同时，脑侧支循环还受以下因素影响：（1）侧支血管的变异性：血管变异包括不同的血管来源与不同的血管数目，如临床常见的胚胎型大脑后动脉由于直接延续于后交通动脉，缺乏交通前段，故其前后的血液供应均来自颈内动脉，此时的后交通动脉即为无效的侧支血管，无法起到代偿作用[7]。（2）侧支血管的长度与直径：一项小鼠永久性大脑中动脉阻塞的试验表明，侧支血管的长度与直径愈大，小鼠具有广泛的侧支循环，脑梗死体积就愈小[8]。（3）颅内血管的狭窄程度和速度：通常，慢性闭塞的脑血管要比急性栓塞的脑血管侧支循环建立得好，在血管闭塞的情况下，软脑膜侧支的范围、大小和逆行充盈时间的变化可达5倍。这是由于脑动脉轻、中度狭窄时，主要靠自身调节机制来维持脑灌注压，当血管重度狭窄甚至次全闭塞时，自身调节机制失代偿，此时侧支循环开放比率上升，开始发挥作用。同时，脑长期低灌注，引起缺血前适应，促使血管再生因子释放，从而增加新生血管形成[9]。（4）另外，如高龄、血管内皮功能障碍、高血压、代谢综合征、吸烟、糖尿病等脑血管病的危险因素也可导致侧支血管数目损失或引起侧支血管重构使其血管直径减少，对脑侧支循环的建立产生不利影响[10]。

2 脑侧支循环对缺血性脑卒中的影响

脑侧支循环作为在急性缺血性脑卒中发生后为缺血脑组织提供灌注的主要来源，其影响并预测着脑梗死的发生、发展，影响着终末梗死体积及对血管内治疗的反应。

2.1 发生与发展 卒中的发生与发展取决于缺血半暗带区的血流恢复，LIEBESKIND等[11]研究表明，脑侧支循环的代偿程度是症状性颅内动脉狭窄供血区域内发生卒中事件的独立预测因素。国内也有研究通过对急性症状性颈动脉闭塞患者的脑侧支循环进行回顾性分析发现，发生脑梗死患者的脑侧支循环劣于短暂性脑缺血发作患者[12]。同时，具有良好侧支血流的患者在半暗带区内的低灌注组织更少，梗死区域更小。脑侧支循环开放的时机也很重要，对于早期血管再通（发病24 h内）的患者，若具有良好的软脑膜侧支循环则预后较好，而延迟的侧支开放可能会增加出血风险，有更高的病死率。这种与时间衍变相关的不同结局一种可能的机制是由于侧支开放，邻近脑组织出现类似盗血现象，从而缺血核心区域扩张；另一种可能机制是与组织缺血后反应性充血引起的血流延迟减少，继发梗死有关[13]。

2.2 治疗决策与风险评估 由于动脉阻塞后脑细胞的死亡速度与局部环境中血流减少的严重程度密切相关，因此良好的脑侧支循环可以维持缺血区的血流储备能力[8]，故准确的评估急性卒中患者的侧支循环，了解弥散⁃灌注的不匹配程度，使静脉溶栓、血管内治疗（包括动脉溶栓和机械取栓）患者的选择由以时间窗为标准向以血流动力学为标准转变，可以避免治疗不足（超时间窗但存在缺血半暗带）或过度（在时间窗内但梗死完全）。脑侧支循环程度对血管再通治疗有积极作用。SINGER等[14]研究纳入了160例大脑中动脉近端闭塞的患者，通过数字减影血管造影（DSA）评估血管内治疗前后患者的脑侧支循环状态、临床及影像学结局得出脑侧支循环状态越好，动脉内治疗的时间窗可相应延长，血管再通率越高，临床结局越好。近期一项系统综述显示，基线脑侧支循环较好的缺血性脑卒中患者经血管内治疗后，住院期间出现症状性出血转化的风险及3个月内死亡风险均降低约50％[15]。因此，脑侧支循环较好的患者其血管再通后的出血转化风险大大降低，出血转化引起的临床症状也较轻。

2.3 预后与复发 有研究显示，Willis环完整的急性缺血性脑卒中患者经静脉溶栓后3个月的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分更低，生活自理人数更多，所以一级侧支的完整性是3个月预后良好的独立预测因素[16]。张幼林等[17]选取了249例症状性大脑中动脉狭窄或闭塞的患者进行1年随访发现，经磁共振血管成像（MRA）评价有软脑膜侧支代偿的患者在卒中复发率和总病死率方面均低于无代偿者，这一结论与LI⁃EBESKIND等[11]研究相符，侧支循环代偿差是卒中复发的独立危险因素。

3 脑侧支循环的影像学评估与量化评分

脑侧支循环的评估方法包括：直接解剖学评估是否存在侧支血管、间接评估脑侧支循环是否具有生理学功能。经颅多普勒超声（TCD）、MRA、三维时间飞跃法MRA（3D⁃TOFMRA）、计算机断层扫描血管成像（CTA）及DSA等技术，可直观检测脑血管的管径、分布及走向。而TCD血流储备功能测定、氙增强CT（Xe⁃CT）、单光子发射 CT（SPECT）、正电子发射断层成像术（PET）、磁共振动脉自旋标记灌注成像（ASL）、CT灌注和MRI灌注等通过评估脑血流灌注的动力学情况间接反映脑侧支循环，间接法的缺点是无法证实侧支血流的动脉来源。

3.1 一级侧支循环的评估 TCD无创、经济、操作简单，是一种较便捷的脑血流监测手段，通过检测血流速度、血流方向等动力学参数及配合颈总动脉压迫试验对一、二级侧支作出评价。特别是颈内动脉次全闭塞的患者，相较于后交通动脉，TCD对前交通动脉的评估更准确[18]。但TCD的结果会因穿透不良的增厚颞骨限制或操作人员的技术水平而受影响。目前，比较新式的技术有经颅彩色多普勒超声造影（CE⁃TCCD），其通过造影剂微泡在动脉血管内的流动过程中增强显示管腔，从而增加血流显像，弥补了TCD的不足，可提高颅内动脉病变及一级侧支的显示率和准确率[19]。

MRA利用血液“流空效应”，不应用造影剂，通过抑制背景结构信号将血管结构分离出来。其评估前交通动脉的灵敏度为83％，特异度为77％，评估后交通动脉的灵敏度为33％，特异度为88％[3]。3D⁃TOF MRA是一种T1加权序列，其优点在于高空间分辨率，可以反映Willis环的临床变异性，缺点是采集时间较长（约5 min）及对远端血管评估不佳[20]。由于MRA安全、无创，且一次检查可以显示Willis环全貌的特点，对于观察Willis环变异，MRA优于TCD及DSA。

CTA是用螺旋CT行连续性扫描，计算机处理所得图像重现血管主体结构，对Willis环变异评估的灵敏度和特异度均较好（＞90％），但在描述发育不良的结构时存在一定局限性，灵敏度只有52.6％[3]。

DSA为判断Willis环完整性的“金标准”。

3.2 二、三级侧支循环评估 二、三级侧支的直观评估方法包括TCD、CTA、MRA和DSA。

有研究示，MRI⁃FLAIR上呈现的高信号血管征（HVS）在近端出现时与缓慢顺行血流或腔内血栓相关，若远端出现可代表未受阻塞的动脉逆行侧支血流，并作为反映卒中后软脑膜侧支循环形成的间接表现[21]。其影像学表现为T2⁃FLAIR像上邻近灰质表面的蛛网膜下腔中被脑脊液环绕的管状或点状高信号[22]。HVS最早出现在脑卒中发病的35 min，发病1 d内出现率近100％，随着时间推移，其出现概率逐渐降低，并呈明显下降趋势。

脑侧支循环评估的方法还有间接方法，临床上较普遍运用的是MRI灌注和CT灌注，均是通过静脉注射对比剂后，计算脑血容量（CBV）、脑血流量（CBF）和平均通过时间（MTT）、达峰时间（TTP）等指标，反映脑组织血流灌注情况，其中若MTT、TTP延长，CBV不变或稍增高，CBF轻度降低提示脑侧支循环建立良好[23]。

ASL是近年来检测脑组织血流灌注情况的一项新技术。与传统MRI灌注相比，ASL是以动脉血自身的水质子作为示踪剂，不需要额外造影剂，通过延迟流动产生的异常明亮的ASL信号（该信号与脑血流量成正比），可得出显示血流变化、定性的灌注对比图。在缺血超早期（6 h）内，可定量显示缺血程度和病灶，反映是否存在缺血半暗带或高灌注脑损伤状态[24]。

3.3 推荐建议 2017年缺血性脑卒中脑侧支循环评估与干预的专家共识意见提到，TCD、经颅彩色多普勒超声检测技术可用于脑侧支循环的初步评估，MRA可用于评估一级侧支循环，CTA可用于软脑膜侧支的评估，DSA由于其直接性和高分辨率，且可以反映脑侧支循环的血管来源、代偿的血流方向、速度及覆盖范围，故目前将其作为评估各级侧支循环的“金标准”[3]，但由于DSA为侵入性检查，存在斑块脱落，新发缺血事件的风险，另一个缺点是DSA在注射单个动脉期间采集图像，从而限制了从其他循环可视化侧支的能力[20]。综上所述，由于各评估方法皆有优劣，临床上会选用多模式的影像检查进行脑侧支循环的评估。

3.4 脑侧支循环的分级评分 脑侧支循环的量化分级目前常用的有基于CTA的区域软脑膜侧支评分（rLMC）和基于DSA的ASITN∕SIR分级系统。均以评分越高提示脑侧支循环建立越好[5]。

4 改善脑侧支循环的措施

一级侧支代偿由先天因素决定，无临床干预意义，以下措施可以促进脑侧支循环的开放及建立。

现有改善脑侧支循环的方法有手术、提高脑灌注压、药物等。颅内⁃颅外搭桥术（EC∕IC）即将颞浅动脉与大脑中动脉相吻合以直接改善二级侧支循环。日本的EC∕IC旁路试验（JET研究）在第二次中期分析中显示了手术治疗的益处，通过此项手术可以降低有症状的颈内动脉或颅内动脉闭塞病变的患者发生复发性缺血性脑卒中的风险。遗憾的是，与JET研究设计相似的颈动脉阻塞手术研究显示及强化二级预防药物相比，该手术对预防卒中复发没有额外益处。近期一项旁路手术对症状性脑血管闭塞疾病的远期预后影响的随机对照研究表明，虽然旁路手术对缺血性脑卒中复发率影响的益处仍不明确，但减少避免围手术期内的缺血性事件发生对术后长期生存很重要[25]。

血管压力差是促发脑侧支循环的生理学基础，所以对于低灌注的患者，体外反搏术及升高血压的方法可提高脑灌注压，促进脑侧支循环开放，增加脑血流量，但目前对其获益及何时升高血压及升压目标值等问题仍缺乏证据[3]。

促进脑侧支循环建立的药物有：丁苯酞、尤瑞克林（人新鲜尿液中提取的有效成分组织型纤溶酶原）及他汀等。这些药物主要通过刺激血管、神经营养因子的释放，促进血管新生，扩张缺血区小动脉，改善微循环，增加脑血流量等机制改善脑侧支循环[26]。

综上所述，有效脑侧支循环的建立在急性缺血性脑卒中的各个环节中均意义重大。脑侧支循环的评估时机与其开放状况的关系，脑侧支循环的状态对临床治疗决策的影响，尤其是急性期血管再通治疗前对脑侧支循环的评价，如何促进脑侧支循环开放甚至做到一级预防等问题为今后临床治疗缺血性脑卒中患者的重要研究方向。