C反应蛋白与结直肠肿瘤关系的研究进展

2018-02-14朱正威金黑鹰

现代中西医结合杂志 2018年21期

朱正威，金黑鹰

(1. 南京中医药大学,江苏南京 210029；2. 江苏省第二中医院，江苏南京 210029)

据估计,2015年我国结直肠癌(CRC)发病率已居恶性肿瘤的第4～5位,病死率位居第5位[1],严重威胁着人类的健康。早在200多年前，学者们开始认识到炎症与肿瘤的关系[2]，包括胃癌、胰腺癌、肝癌、CRC等，从而引发了两者关系研究的热潮，并取得巨大的研究成果[3-4]。目前，炎症在许多恶性肿瘤形成和演进过程中的作用已得到广泛认可，可能机制主要是通过各种途径释放活性氧、促进血管生成、降解组织器官、诱导细胞增殖、抑制细胞凋亡等。而C反应蛋白(CRP)作为炎症标记物，其是否具有预测CRC作用引起了笔者的关注，本文将依据现有的证据对CRP与CRC的关系作一综述。

1　CRP的发现和合成

CRP是急性时相反应蛋白之一，在机体遭受炎症、严重创伤、感染、心肌梗死、肿瘤时，在细胞因子白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等的刺激下，由肝上皮实质细胞快速合成，其在外周血浓度能急剧上升[5]。此外，也可在其他组织局部，如神经细胞、单核细胞、淋巴细胞内合成[6]。CRP表达的调控主要在转录水平上运行的，C/EBP家族是CRP表达的主要诱导因子，此外还有STAT3 蛋白、Rel蛋白等[7]。CRP的生物学作用主要表现在参与机体的防御功能和限制补体激活后的炎症反应所带来的破坏性[8]。

2　CRP与肿瘤发生发展的可能机制

2.1双向作用CRP在肝脏的合成由IL-6诱导，并且IL-1β起协同作用[9]。而IL-6作为一个多效性炎性细胞因子，在肿瘤微环境中发挥了相对独立的作用：①IL-6在体外可以刺激多数肿瘤细胞的生长，肿瘤细胞自分泌大量IL-6，进而促进自身增殖，研究发现，许多癌症患者血清中可以检测到高水平的IL-6[10]；②IL-6可以增加巨噬细胞对肿瘤细胞的杀伤活性，并且，IL-6还可以刺激CRP在肝脏的合成，并辅助其与肿瘤细胞上的磷脂相结合激活经典的C1q途径，作为调理素，导致肿瘤细胞的溶解。Kudo等[11]发现CRP可能是通过抑制上皮间质转化(EMT)来预防癌症进展。

2.2单核苷酸基因多态性的作用CRP基因位于染色体1q21-1q23，到目前为止，已经发现有29个单核苷酸多态性(SNPs)的CRP基因。其主要作用是显示血液中CRP的浓度[12-14]。Geng等[15]的研究数据表明，CRP基因的遗传多态性可能会影响癌症的发展，虽然其机制尚不明确，但其发现，rs1800947基因型显著增加患癌风险，特别是大肠癌。在Nimptsch的研究中[16]，利用多个CRP基因变异作为变量检测CRP与结肠癌风险之间的因果关系时发现，rs1205、rs1800947[17]、rs3093077基因型与CRP浓度显著相关，其研究也证实了升高的CRP水平可能在CRC的病因中发挥直接作用。Zhang[18]的一项荟萃分析显示1059G/C和1846G /A基因型可能是CRC的发生发展的危险因素。

3　CRP对CRC的诊断

3.1单一检测血清CRP水平的升高在恶性疾病的诊治中显示了其不可忽略的临床重要性。段丽祥[19]测定恶性肿瘤患者、良性肿瘤患者和炎性包块患者及健康人的CRP水平，并对测定结果进行回顾性分析。结果恶性肿瘤组组的CRP阳性率为55.0%，明显高于健康人的5.0%，差异有显著统计学意义；王志刚等[20]对200例结肠癌患者进行CRP检测, 并对200例健康志愿者进行了CRP检测,在结肠癌患者中CRP升高者182例(91%),而在健康志愿者中CRP升高者仅58例(29.0%)，癌症组CRP水平明显高于对照组。

3.2联合检测也有不少学者将CRP与其他肿瘤指标联合检测，从而判定其对肿瘤的诊断价值。乔庆红等[21]发现CEA、ESR、CRP联合检测可提高消化道恶性肿瘤患者的检出率,可作为临床筛选消化道恶性肿瘤的有用指标。张梁等[22]认为检测CRP在鉴别诊断肠道恶性疾病与良性疾病方面有一定的价值，并且联合检测CEA、CRP两者总阳性率高于单项测定的阳性率,在诊断、治疗监测、判断预后等方面具有显著的互补性。周贤友等[23]认为CA724、CEA和CRP三者联合检测敏感性显著高于单一指标检测，因此血清CA724、CEA和CRP定量联合检测有助于提高胃肠道恶性肿瘤诊断的敏感性和有效性。高秀展[24]发现,将CRP 与CEA、CA19-9等联合检测可提高消化道肿瘤的阳性诊断率。王韶华等[25]回顾性分析180 例大肠癌、84例大肠腺瘤、36例肠镜正常者CRP和肿瘤标志物表达结果。CRP和CEA、CA12-5、CA19-9在大肠癌组表达强度和阳性率明显高于大肠腺瘤组和肠镜正常组(P<0.05)。因此他认为CRP对大肠癌早期诊断具有临床价值,临床医生不应忽略CRP持续升高患者在排除其他升高原因后有潜在肿瘤的可能性,应尽早作进一步检查。

3.3临床分级王韶华等[25]的分析还指出大肠癌组内CRP和CEA、CA12-5、CA19-9的表达为Ⅲ、Ⅳ期>Ⅰ、Ⅱ期(P<0.05),阳性率为Ⅲ、Ⅳ期>Ⅰ、Ⅱ期(P<0.05),大肠癌Ⅰ、Ⅱ期CRP阳性率高于CEA、CA12-5、CA19-9的阳性率。因此，CRP是一个敏感且容易检测到的血清标志物，可以让患者有更好的临床分级。

4　CRP与结直肠肿瘤的预后

4.1对并发症的影响结直肠肿瘤术后并发症是一个不可回避的问题，目前手术的并发症主要有术后感染、吻合口瘘、吻合口狭窄、出血等。McSorley等[26]的研究发现结直肠肿瘤术后第2，3，4天的血清CRP浓度与并发症的严重程度有直接关系。Fujii等[27]认为结直肠癌术后炎症反应可导致肠粘连，进而发展成为肠梗阻，而他们的研究则提示术后CRP单独升高并不能够作为肠梗阻的判断依据。Zawadzki等[28]做了一项前瞻性试验，发现结直肠肿瘤根治术后联合检测CRP和降钙素原(PCT)能有效预防吻合口瘘的发生。而McDermott等[29]在研究中也提到，术后3～5 d CRP超过150 mg/L是发生吻合口瘘最敏感的指标，Kostic等[30]认为术后第5天如若患者CRP仍高于139 mg/L,应该高度怀疑并发症的产生，尤其是吻合口瘘。

4.2对营养状况的影响Sonoda等[31]的研究显示,CRP水平与术后血清白蛋白浓度相关，术后第3天的CRP水平用来预测术后第7天低白蛋白血症的发生可能是有意义的。这一结果表明,术后第3天的CRP值在对于早期开展营养支持可能是一个有价值的指标。

4.3对生存率的影响Shibutani等[32]认为结直肠癌术前的CRP水平是评价预后的一个简便而有效的生物学预测指标。Ikeguchi等[33]对50例不可切除的结直肠肿瘤患者展开调查，分别检测血清中CRP、ALB、NLR和CEA，当患者CRP≥1.0 mg/dL,ALB 3.5 g/dL,NLR≥5,和CEA≥10ng/mL,其平均生存时间远低于其他患者。Lumachi等[34]为所有肠癌患者定量检测血清CRP，其结果发现Ⅲ期患者和亚组CRP<3 mg/L比Ⅳa期患者和亚组CRP≥3 mg/L有更长的生存期。但是Vander Stok等[35]则做了一项关于结直肠肿瘤肝转移患者术后生存率的研究，他认为术后CRP高表达组和中低表达组的总体生存率无明显差异，因此，用CRP来显示术后机体的炎症反应对结直肠肿瘤肝转移患者的生存率无诊断价值。

5　非甾体抗炎药与结直肠肿瘤

肠道炎症与结直肠肿瘤的关系日益得到证实，尤其是溃疡性结肠炎，因慢性炎症刺激，常发生肠道上皮增生，使腺病性息肉形成，进而发生癌病。那么抗炎药是否可以在消炎的同时也可以预防或减少CRC的发生呢？目前研究较多的是非甾体抗炎药(NSAIDs)，王蔚虹等[36]系统回顾了评价NSAIDs与结直肠息肉危险性的临床及流行病学研究，证实了NSAIDs能减少大肠腺瘤性息肉的发生，从而减少结直肠癌的发生。另外许多研究均证实代表药阿司匹林有预防或降低结直肠癌发生的风险[37-39]，尤其是PIK3CA突变[40]的结直肠癌患者。但是对于阿司匹林带来的出血及其他风险与获益，是很难准确评估的，需要具体化处理。