中医药调控慢性萎缩性胃炎细胞增殖研究现状

曹瑞岗，张艳，李永乐，张亚军

内蒙古医科大学中医学院，内蒙古 呼和浩特 010110

慢性萎缩性胃炎(Chronic Atrophic Gastritis，CAG)是以胃黏膜上皮和腺体组织萎缩，黏膜细胞数目减少，胃黏膜变薄，黏膜基层增厚，或伴幽门腺化生和肠腺化生，或有不典型增生为特征的慢性消化系统疾病。其发病原因、发病机制尚不明确，且临床表现缺乏特异性，亦无特效治疗药物。流行病学调查显示，在全球范围内有超过一半人口患有慢性胃炎，而在我国慢性胃炎患者中萎缩性胃炎所占比例高达25%，其中合并肠上皮化生和异型增生者分别占33%和12%，远期癌变率更接近8%，严重威胁患者生命健康[1～2]。我国是胃癌的高发地区，绝大多数胃癌发生过程遵循Correa级联反应提出的胃癌发生模式[3]：正常胃黏膜-浅表性胃炎-萎缩性胃炎-小肠型肠上皮化生-大肠型肠上皮化生-异型增生(中重度)-胃癌，其中CAG所处病变轴的中央部分，对于疾病的发展和转归有重要的承接作用。因此，探究CAG的发病机制以及治疗措施对胃癌的防治具有重要的临床意义。对于CAG的治疗，根除幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染、改善胃动力、保护胃黏膜、补充叶酸等是目前临床常用措施，但是治疗效果尚不理想，且缺乏大规模临床随机对照研究及对临床疗效的系统评价。中医药由于具有多靶点、多层次、双向调节作用的特点，在临床常见病、疑难病症的治疗中备受关注。本文通过收集中医药治疗CAG的相关文献，分析了中医药通过调控胃黏膜细胞增殖而发挥防治CAG作用的研究现状，及中医药防治CAG的可能机制，为临床探索CAG有效中医药治疗方案提供一定思路。

1 对CAG发病机制的认识

细胞动力学研究表明，胃黏膜上皮细胞属于更新型细胞群，在生理状态下增殖-凋亡动态平衡维持着细胞群数量相对恒定，维持着胃黏膜的完整性及正常功能的发挥，动态平衡结果决定着胃组织的正常状态或病理改变。在CAG中，细胞动力学的突出特点表现为高水平的异位增殖与凋亡导致胃黏膜上皮细胞更高的更新率，造成胃黏膜上皮细胞代谢更新的不稳定，特别是当凋亡/增殖和凋亡强度增大，呈现细胞凋亡/增殖关系失衡时，一方面过度凋亡引起胃黏膜固有腺体减少，黏膜萎缩变薄，另一方面过度凋亡又可刺激细胞增殖，促使增生细胞产生功能和形态变异，甚至发生突变和癌变[4～5]。因此，胃黏膜细胞增殖是导致CAG病理改变的核心因素之一，也是推动CAG发生、发展的关键环节之一。

2 中医药对CAG细胞增殖的调控

细胞增殖是个体细胞的重要代谢进程，是对体内凋亡和坏死细胞的补充，异常细胞增殖可导致异常的机体反应及病理变化。而细胞增殖的表达形式是以细胞周期的规律性变化为媒介的，因此细胞周期是调控细胞增殖的关键环节。细胞信号通路是影响细胞周期进程的重要途径，因此也是调控细胞增殖的核心环节。

2.1 中医药通过TGF-β信号通路对CAG细胞增殖的调控转化生长因子-β(TGF-β)信号通路参与许多细胞过程，受到多种正反馈和负反馈的调节，其主要以Smad蛋白磷酸化为研究对象，以Smad2及Smad3蛋白对TGF-β信号通路的影响最主要。在CAG研究中，杨宗保等[6]进行双蒲散对CAG作用的研究结果提示，中药可显著促进胃黏膜正常细胞增生，抑制异型增生细胞的增殖、促进其凋亡，其环节主要是通过调节TGF-β1/Smad3信号途径促进胃黏膜损伤修复，起到对CAG的治疗作用。陈仁龙等[7]通过研究健脾活血法治疗CAG的作用机制进一步表明，中药可通过降低转化生长因子(TGF-β1)、Smad3的表达，发挥对TGF-β1/Smad3信号途径的调控，从而起到促进细胞增殖，改善胃黏膜萎缩的作用。而对于Smad2在CAG的作用，虽然研究提示其在CAG中有表达，并且可作为胃癌早期诊断的辅助指标[8]，但在中医药干预CAG研究中，尚未见国内相关文献报道。

2.2 中医药通过Wnt信号通路对CAG细胞增殖的调控 由Wnt基因调控的Wnt信号通路中相关的基因及蛋白在组织细胞再生、器官的发育及维持个体生理结构完整方面具有重要作用，其中β-连锁蛋白(β-catenin)、蓬乱蛋白(DSH)、抑癌基因(APC)、支架蛋白(Axin)、结合蛋白(GSK-3)等相关蛋白的表达是Wnt信号途径激活以及促进细胞增殖的关键环节。在CAG研究中，刘先勇等[9]在胃复春治疗CAG临床观察及机制研究中表明，中药能够改善CAG伴有肠化生患者的胃脘痛、胃胀、纳呆、泛酸、嗳气等症状，减轻其病理分级，其机制可能是通过调控Wnt信号通路来实现的。曾进浩[10]在健脾化瘀解毒方对治疗CAG的机制研究中表明，中药可通过降低Wntl、升高Wnt3a因子的表达，抑制Wnt信号通路及相关靶因子异常激活状态，从而阻断甚至逆转向胃癌前病变发展。陈婉珍[11]则在探究健脾益气方对CAG发挥作用的可能机制研究中表明，中药可通过调节Wnt信号通路相关蛋白的异常表达来调节胃黏膜细胞分化、增殖，是其发挥疗效的重要分子机制。何娟娟[12]则在荣胃理气方联合守宫对CAG模型大鼠胃黏膜修复作用研究中表明，中药可通过提高胃黏膜GSK-3β的表达，降低胃黏膜β-catenin的表达，从而激活Wnt通路逆转胃黏膜萎缩，达到修复胃黏膜的作用。但目前关于Wnt信号途径中的DSH、APC、Axin在中医药治疗CAG的研究，尚未见国内相关文献报道。

2.3 中医药通过NF-κB信号通路对CAG细胞增殖的调控核转录因子(NF-κB)家族由P50、P52、p65、RelB、Rel等5个亚单位组成，其最基本的信号通路涉及受体和受体近端信号衔接蛋白(IκB激酶复合物，IκB蛋白和NF-κB二聚体)。该信号通路调控的靶基因的活化状态对细胞的生存环境具有重要调节作用。杨汉彬[13]在胃炎Ⅰ号对CAG的作用机制研究中表明，中药可通过下调NF-κB信号途径中NF-κB、p65蛋白的表达，改善CAG大鼠胃黏膜的炎症反应、局部缺氧、血管新生，最终改善胃黏膜异常组织病理学改变，从而达到治疗效果。黄彬等[14～15]在探究萎胃颗粒对CAG大鼠NF-κB及其内源性抑制因子(IκBα)表达的影响及作用机制中表明，中药可通过增加胃黏膜 IκBα 的表达，促进 IκBα与 NF-κB结合，进而抑制NF-κB的活化，降低胃黏膜炎症程度，从而有效抑制胃黏膜的增生，避免进一步向胃癌转化；深入研究表明，萎胃颗粒可能通过抑制胃黏膜中小分子蛋白质Ubiquitin的表达，减少IκBα的降解，抑制NF-κB的活化，调控 IκBα与 NF-κB的结合。钟国新等[16]在穴位埋线对CAG模型大鼠的影响研究中表明，穴位埋线可通过抑制NF-κB依赖性蛋白激酶(NIK)，激活转录因子(IKKβ)调节IκB与NF-κB的结合，抑制NF-κB的活化，减轻炎症反应，发挥治疗作用。但目前尚未见关于NF-κB信号途径中Rel、RelB蛋白的表达在中医治疗CAG的研究报道。

2.4 中医药通过Hedgehog信号通路对CAG细胞增殖的调控哺乳动物存在3个分节极性基因Hedgehog的同源基因即Sonic Hedgehog(SHH)、 Indian Hedgehog(IHH)和 Desert Hedgehog(DHH)，分别编码Shh、Ihh和Dhh蛋白。Hedgehog信号通路主要由跨膜蛋白与Hedgehog蛋白家族成员结合，进而引起细胞内下游异常表达，实现对细胞增殖、迁移和分化等过程的调控，其信号的传递主要受靶细胞膜上Patched(Ptc)和Smoothened(Smo)2种受体的调节。赵唯含等[17～18]在益气活血法对MNNG诱导CAG癌前病变大鼠Hedgehog信号通路的调控作用研究中表明，黄芪、三七及其配伍可以通过下调Shh、Ptch、Smo基因及蛋白表达，激活hedgehog信号通路，实现对胃黏膜病变的改善作用；其团队进一步研究表明，相关中药可通过调节位于hedgehog信号通路的下游相关基因及蛋白，使Gli-1基因表达升高，Gli-2、Gli-3和SUFU蛋白表达降低，从而实现对hedgehog信号通路的信息传递，发挥治疗作用。

2.5 中医药通过Hippo信号通路对CAG细胞增殖的调控 蛋白激酶Hippo信号通路能在感知机械环境、G蛋白耦联受体信号和细胞能量水平等多种外界刺激的基础上，通过蛋白激酶链的激活，直接磷酸化转录辅激活因子YAP(Yes-associated protein)及其同源蛋白TAZ(transcriptional coactivator with PDZ-binding motif)，从而导致它们的胞质滞留和降解，而非磷酸化形式的YAP/TAZ则进入细胞核内通过结合TEAD家族及其他转录因子激活靶基因的转录表达，从而促进细胞增殖、促进干细胞及祖细胞的自我更新、抑制细胞凋亡，实现调控器官大小、组织再生及肿瘤的发生发展多种生理病理功能。国内关于Hippo信号通路在CAG中的作用的文献报道较少，仅田雪娇[19]观测了中药化浊解毒方治疗CAG前后Hippo信号途径下相关蛋白的表达水平，提示中药可通过降低胃黏膜组织中YAP、TEAD及Survivin的基因及蛋白表达水平，增加抑癌基因蛋白Merlin的表达，通过调控Hippo/YAP信号通路及上游Merlin蛋白和下游凋亡抑制蛋白Survivin的表达水平对CAG起治疗作用。

3 小结与展望

CAG是Hp感染、环境和遗传共同作用的结果，与免疫反应、生物、药物等多种因素有关，其具体发病机制目前尚不清楚。本文总结分析可得细胞增殖是导致胃黏膜病理改变的核心机制之一，而且近年来研究表明细胞增殖的过度表达存在CAG的多种中医证型中[20]，提示胃黏膜细胞增殖异常可能是CAG发病以及向胃癌发生发展过程中重要分子生物学机制。而细胞周期是调控细胞增殖的关键环节，TGF-β、Wnt、NF-κB、Hedgehog及Hippo等信号通路是影响细胞周期进程、调节细胞增殖的重要途径，因此相关信号通路是中医药防治CAG的可能作用途径。中医药可通过以上信号通路调控CAG胃黏膜细胞增殖，但目前研究不够深入系统，多局限在各条信号通路中的个别因子方面。在中医药干预CAG的研究中，对TGF-β信号通路中的Smad2，Wnt信号通路中的DSH、APC、Axin，NF-κB信号通路中的Rel、RelB相关基因、蛋白的表达国内未见文献报道，而且对于围绕其中一条通路开展系统的相关研究较为缺乏，对于Hippo信号通路的作用研究才刚刚起步，有待进一步深入探讨。

因此，在中医药防治CAG的相关研究中，仍需在把握其发病机制基础上，充分运用现代科学技术手段，一方面紧紧抓住影响细胞增殖的具体途径开展深入系统的研究，另一方面需对多条信号通路之间的相关作用关系展开研究，重视从细胞增殖与凋亡的动态平衡关系的角度，甚至从离体细胞层面开展相关中医药防治CAG相关机制的实验研究，以提高当前研究的水平与层次，争取为临床探索防治CAG的有效方案提供重要实验数据，为探索CAG有效治疗措施提供新思路。