选择性白细胞分离术治疗炎症性肠病的临床应用及进展

宋秋霞综述，何 松审校（重庆医科大学附属第二医院消化内科，重庆400010）

炎症性肠病（IBD）包括溃疡性结肠炎（UC）及克罗恩病（CD）两大类，以肠道黏膜反复发作的慢性非特异性炎症为特点[1]。目前，临床上IBD的常规治疗方式主要为药物治疗，包括氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂等。虽然可供IBD患者选择的药物很多，但是仍有部分患者对药物治疗的反应不佳或无效，或无法耐受药物的不良反应，甚至最终不得不接受手术治疗。因此，新兴的非药物治疗方法，如选择性白细胞分离术（LCAP）、干细胞移植术、粪菌移植技术等应运而生。

IBD的病因及发病机制尚不完全明确，目前认为与免疫因素、遗传易感性及环境因素等有关，其中免疫因素无疑发挥着至关重要的作用，而白细胞的作用更是重中之重。选择性LCAP治疗通过吸附、过滤等方法去除循环血液中的白细胞，减轻这些炎性细胞对机体的免疫攻击及炎症因子的释放，从而达到治疗某些自身免疫性疾病的目的。本文就其临床应用及进展做一综述。

1 选择性LCAP概述

1.1 选择性LCAP的发生、发展 血细胞分离术（CAP）发展至今已经历了大半个世纪。早在20世纪80年代就有人使用离心的方式分离外周血中的淋巴细胞，用以治疗IBD，但是由于昂贵费用、血浆需求量大及高复发率等问题限制了该疗法的进一步推广。数年后，BICKS等[2]进一步将该方法改良为T淋巴细胞分离术（TLA），用于治疗CD，大大降低了治疗费用，明显延长了维持缓解的时间，减少了血浆的用量。可是，由于TLA并发症较多，未能广泛应用于临床。直至20世纪90年代，滤器型白细胞分离装置AdacolumnTM和CellsorbaTM面市。这些装置提高了白细胞的吸附效率，避免吸附红细胞，减少了并发症的产生，此外还能有效减少激素治疗带来的不良反应及降低手术率，从而获得更好的经济效益。

1.2 选择性LCAP的分类 目前用于治疗IBD的选择性LCAP主要有2种，一种是以AdacolumnTM为分离装置的粒细胞/单核细胞吸附分离术（GMA），另一种是以CellsorbaTM为分离装置的LCAP。GMA的吸附介质为醋酸纤维素珠（G⁃1），通常一次循环可以吸附约65%的粒细胞、55%的单核细胞和2%的淋巴细胞。而LCAP的滤过介质为亲水性高分子微纤维无纺布，一次循环可去除95%以上的粒细胞和单核细胞，还有60%左右的淋巴细胞和30%左右的血小板。

1.3 选择性LCAP的机制 虽然IBD的发病机制还未完全清楚，但多项研究均表明，肠黏膜损伤的严重程度与局部白细胞浸润的数量呈正相关[3⁃5]。肠黏膜内激活的白细胞释放出大量促炎细胞因子，自由基、基质金属蛋白酶等破坏正常的肠黏膜组织，导致炎症的发生。此外，促炎因子与抗炎因子的不平衡致使炎症反复、迁延[3⁃4]。选择性白细胞分离治疗可以去除外周血中激活的白细胞，抑制白细胞趋化、黏附，减少促炎因子的产生，增加免疫调节因子的生成，迅速抑制炎症进一步恶化，减轻炎症的活动。同时，未激活的缺乏致炎能力的白细胞从边缘池、储备池释放入血，外周血中可出现幼稚粒细胞，进一步减轻炎性反应[5⁃6]。此外，KOBAYASHI等[7]发现经过LCAP治疗后，促炎活动的相关基因（如CD97、CD74、人白细胞抗原⁃Dβ1 等基因）下调，抗菌作用相关基因（如中性粒细胞明胶相关载脂蛋白基因）及急性期反应相关基因（如结核珠蛋白α1s基因）上调，提示炎症得到改善。

2 选择性LCAP的应用

2.1 选择性LCAP的治疗过程 CAP的治疗过程与其他血液净化治疗方法类似，均是从患者的肘正中静脉或股静脉持续抽出血液，使其流入血液净化设备中，经抗凝处理后，充分与滤器内的分离介质接触，选择性分离其中的相应细胞，处理后的血液再通过另一侧的肘静脉或下肢静脉输回体内。通常GMA的血流速度为30 mL/min，每次历时1 h，每周1次，5次为1疗程，而LACP 的血流速为 30～50 mL/min，每次 1～2 h，每周 1次，5次为1疗程。

2.2 选择性LCAP治疗UC 有研究显示，GMA及LCAP疗法能均能有效提高UC患者诱导缓解率和黏膜愈合率，让其维持更长的持续缓解时间，或降低激素的用量及其相应不良反应发生率[8⁃9]。近年来，有了更多关于方法选择、实施细节及适应范围等方面的探讨，为进一步优化临床治疗方案提供了重要参考。

GMA和LCAP是目前最常用的2种选择性LCAP，但关于2种方法疗效的优劣有待考证。SAKATA等[10]研究显示，这2种治疗方法无论是在临床应答方面，还是在患者住院时间方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。同样，NAKANO等[11]研究也表明，无论是临床反应还是内镜评估，GMA与LACP的治疗效果相同。而与常规的GMA治疗比较而言，强化的GMA可能获得更好的疗效[12]。RICART等[13]研究显示，在 1次/周的频率下，10周的GMA治疗与5周比较，虽不能提高临床缓解率，但能明显降低激素的用量。而在疗程不变的情况下，每周治疗频率的增加可明显提高临床缓解率、缩短诱导缓解时间[14]。在部分患者身上，强化GMA可使其达到完全的无药物治疗效果[15]。

既往关于CAP治疗UC的研究多是针对中、重度或难治性UC患者，但MAKI等[16]研究发现，GMA治疗对未使用过激素、激素依赖及激素抵抗的患者而言，在临床缓解率方面并未差异（为50%～56%）；但对于从未使用过激素的年轻患者（≤50岁）而言，缓解率可以明显提高（75%）。而YAMAMOTO等[17]的1项随访5年的研究结果也显示，5年间GMA组的平均激素使用量及激素依赖患者的比例明显低于单纯激素治疗组。这些研究提示，对于年轻、病程较短的UC患者，早期使用GMA治疗可能使其获得更长远的利益。

2.3 选择性LCAP治疗CD 与UC比较，选择性LCAP治疗CD的研究相对较少；且与LCAP比较，GMA更为常用。虽然早期的很多研究均表明，GMA治疗对CD有效，但各项研究间的缓解率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）[18⁃20]。SANDS 等[18]的 1 项纳入 235 例活动性CD患者的随机双盲研究结果显示，GMA治疗与模拟治疗比较，在临床缓解及应答方面差异无统计学意义（P＞0.05）。但也有研究显示，对其他药物治疗抵抗的CD而言，GMA不仅能改善临床症状，还可以促进肠黏膜愈合，达到更深层的缓解[19]。

对活动性CD而言，强化的GMA治疗并不能增加缓解率，但能有效缩短达到缓解的时间。有研究显示，强化组每周接受2次GMA治疗，常规组每周1次，直至达到缓解，所有参与患者最多接受10次GMA治疗，2组患者缓解率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但平均达到缓解的时间分别为（21.7±2.7）、（35.4±5.3）d，强化治疗组到达缓解的时间显著缩短，且相应的不良反应未见明显增加[20]。

2.4 选择性LCAP治疗特殊人群 在IBD的治疗过程中，由于药物治疗难免存在各种不良反应，使其在特殊人群（如儿童和孕妇）中的应用受到限制，而选择性LCAP可能是不错的选择。1项关于儿童血液成分分离治疗的研究结果显示，即使接受多达50次的治疗，治疗过程中也没有发生严重的不能控制的并发症[21]。RUUSKA等[22]研究结果也显示，GMA治疗对儿童活动性UC患儿安全有效，对于一线治疗失败的患儿，这种治疗方式可能是一种潜在的选择。

虽然，目前并没有关于选择性LCAP治疗孕妇IBD患者的大型临床研究，但不时总有个案报道出现，而且这些个案均提示，LCAP治疗UC在孕期是安全有效的，能迅速控制病情，且在随访过程中并未发现对孕妇和胎儿有明显的不良影响[23⁃24]。

2.5 选择性LCAP在国内的应用 虽然选择性LCAP治疗IBD在国外应用已久，但该方法在国内临床使用的时间尚短。2014年，国内第一项GMA治疗活动性UC的多中心研究文献发表，该研究纳入了34例活动性的难治UC患者，29例患者完整地完成了治疗过程，总的有效率为69.7%[25]。除此之外，陆续有各类病例分析、个案报道出现，结果均令人鼓舞。

2.6 选择性LCAP的安全性 选择性LCAP的安全性是受到广泛认可的，主要为血液体外循环治疗中常见的不良反应，如发热、头痛、头昏、恶心、皮疹等，在治疗结束后均可自行缓解，仅部分病例可能需要药物干预。到目前为止并没有严重的、造成不可挽回后果的并发症报道。

3 小 结

对于IBD患者而言，由于长期的药物治疗可能带来不良反应或导致耐药病例的出现，新的非药物疗法受到了广泛关注。选择性LCAP在欧美国家及日本已广泛使用，目前在国内的使用也逐渐增多，其疗效及安全性受到了广泛认同，甚至有学者认为其可能成为一种无药物治疗IBD的方法[26]。虽然该方法已被临床接受，但在方案进一步优化、机制探讨、适应范围选择、疗效预测因素发现等方面均需要进一步深入研究。