生物活性环肽研究进展

李韦霖 黄嘉琪 吴小佳 刘明正

（河北农业大学理工学院，河北 黄骅 061100）

肽类化合物是一类具有酰胺键的化合物，分为直链肽化合物和环肽化合物。20世纪40年代，人类发现了史上第1个抗菌类Gramicidin S环肽。在过去的几十年里，人类从植物、细菌、真菌及海洋生物有机体中分离到数目众多的特殊结构的环肽。由于环肽具有较高的稳定性、特殊的结构、丰富的活性和广泛的分布性等特征，已成为近些年研究的热点。

1 环肽的免疫抑制活性

环孢菌素A作为一种重要的环肽物，主要通过抑制T淋巴细胞的活化和增殖来发挥免疫抑制作用。环孢菌素A是在1976年Rüegger A等［1］从土壤中真菌的发酵产物得到的。Borel JF等［2］通过小鼠皮肤移植免疫排斥反应试验发现环孢菌素A有很好的免疫抑制活性。目前，该种环肽广泛应用于器官移植后的抗免疫排斥反应和自身免疫病［3］。植物中同样含有具有免疫抑制活性的环肽类物质，如菊科类型环肽，该类环肽由程东亮等和王峥涛等从我国传统中药紫菀中不断分离出来。

2 环肽的抗菌活性

经过几十年来各国人员的研究发现，大部分环肽的抗菌方式基本相同，即通过自促进方式摄入并进入细胞质膜，干扰细胞质膜屏障，从而起到抗菌的作用［4］。肽类抗生素不容易引起耐药性，且与其他的抗生素不容易产生交叉耐药性，因而引起了科学界的关注和研究［5］。2010年，项斌等［6］从天山堇菜中分离纯化出多种天然环肽，天山堇菜不同溶剂提取物对金葡菌等有一定程度的抑制作用。2015年，陈奕君等［7］用硅胶吸附柱色谱技术、凝胶色谱技术、薄层色谱技术、高效液相色谱技术等多种色谱分离技术从桶状海绵中提取出4种环肽：环（脯氨酸-甘氨酸）二肽［cyclo-（y-L-Pro）］（Q5）、环（苏氨酸-脯氨酸）二肽［cyclo-（Thr-L-Pro）］（Q7）、环（脯氨酸-缬氨酸）肽［cyclo-（D）-Pro-（D）-Val］（Q11）、环（脯氨酸-缬氨酸）二肽［cyclo-（L-pro-L-val）］（Q15），其中Q5对枯草芽孢杆菌表现出较弱的抑菌活性，Q7对鼠伤寒沙门氏菌表现出较弱的抑菌活性。

3 环肽的抗艾滋病病毒（HIV）活性

艾滋病病毒（HIV）是一种能够攻击人体免疫系统的病毒，人体的免疫系统对HIV几乎完全没有抵抗力，其大量吞噬和破坏T淋巴免疫细胞，从而导致人体的免疫系统彻底崩溃，所以急需一些抵抗HIV的物质。下面介绍几种天然存在的具有抗HIV活性的环肽类物质。2000年，Hallock YF等［8］从Leonia cymosa的书评中发现4种大环肽，命名为CycloviolinsA-D，随后进行活性追踪试验，证明其具有显著的抗HIV活性。具有抗HIV活性的环肽还有kalata B1、cycloviolacinY1、cycloviolinA等环肽物质。

工程建设前期准备工作会影响使用过程中的具体状况。工程质量是决定工程是否合格的关键。农田水利工程对工程质量要求十分严格。判定工程建设是否合格一般通过两个环节，即实际应用与监督管理。实际应用情况多与工程本身或自然因素有关。监督管理一般是针对工程建设过程中材料选择、工程步骤监控、质量评定等方面。

4 环肽的类胰蛋白酶抑制活性

“类胰蛋白酶”通常是指β-类胰蛋白酶，其在体内是异源四聚体，具有使药物和底物能够进入分子活性位点的至关重要的结构。目前人类发现的胰蛋白酶抑制剂很少，而人体本身又缺乏胰蛋白酶抑制剂。环肽pLR最早是由Salmon AL等［9］从北美豹蛙破皮肤组织中提取的一种环肽，可以显著抑制类胰蛋白酶的活性。2001年，Salmon AL等证明了环肽pLR的活性与从蛙类皮肤中提取出的Ranacyclin E、抗菌肽的活性基本相同；SFTI-1是一种具有抑制类胰蛋白酶活性的天然环肽，其结构是含有一个二硫键的14个残基的肽。1999年，Luckett S等［10］从向日葵中用胰蛋白酶亲和的方法纯化出来的。具有类胰蛋白酶抑制活性的天然环肽还有MCoTI-I、Pyr、TMC-95等天然环肽类化合物。

5 环肽的抗癌活性

癌症已成为当今社会人类死亡的最主要原因之一，所以一些抗癌类物质已成为现在科学家研究的热点。近些年，人们发现一些天然的环肽具有抗肿瘤的活性，下面介绍几种具有抗癌活性的天然环肽。2010年，梁秋等［11］采用抗肿瘤活性追踪方法首次从海藻（Galaxaura filamentosa）中分离得到抗肿瘤活性环五肽，即环-N-甲基亮氨酸-亮氨酸-N-甲基亮氨酸-亮氨酸-亮氨酸，通过抗肿瘤活性试验证明其能显著抑制肿瘤细胞GRC-1、HepG2的生长。邹澄等［12］从我国传统中药小红参中分离获得2个环肽，有意义的是其中之一的环肽14有一糖甙配体，为唯一从植物中发现的结构清楚的含糖甙键的环肽，显示对P-388肉瘤有较强的抑制活性。2010年，Fan JT等［13］从茜草的根中分离得到2个新的环状六肽，分别命名为rubiyunnanins A（1）和B（2）。其中化合物2针对11种癌细胞系具有中等细胞毒性，并抑制LPS和IFN-γ诱导的RAW264.7鼠巨噬细胞中的一氧化氮（NO）产生。

6 展望

环肽类化合物的生物学活性对于人类的生存和发展具有重要的意义，在过去的几十年里，环肽的生物活性研究已经取得了较大的进展，但是，由于肽类物质含量低、容易降解等一些特殊性质，使其研究开发问题已成为制约此类化合物迅速发展的重要原因。随着组合化学、生物合成技术的迅速发展，人工合成技术对于环肽类药物发展具有重要意义。相信随着科学技术的不断进步，人类对环肽生物学活性的利用会更加广泛。

参考文献