非特指外周T细胞淋巴瘤的治疗展望*

徐才刚 何川

(四川大学华西医院血液科，四川 成都 610041)

非特指外周T细胞淋巴瘤(PTCL, not otherwise specified，NOS)，是最常见的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)亚型，约占PTCL的25%[1]。主要在成人发病，中位年龄约60岁，男性比例更高。 流行病学调查显示在北美和欧洲的发病率相当，而在亚洲稍低。患者通常表现为全身淋巴结肿大，还可累及其他器官和结外组织。就诊时患者多为Ⅲ/Ⅳ期，约2/3患者IPI评分为中到高危[2]。

1 诊断

PTCL-NOS的诊断建立在除外WHO已定义的PTCL其他亚型，PTCL-NOS没有特异性的免疫表型，其肿瘤细胞差异性表达T细胞相关抗原(CD2、CD3、CD5、CD7)，通常会缺失1种或多种成熟T细胞抗原(如CD5或CD7)。约90%的PTCL-NOS患者具有细胞遗传学异常，最常见的易位是t(7;14)、t(11;14)、inv(14)和t(14;14)[3]，但这些异常都不是PTCL-NOS所特有。PTCL-NOS的基因表达谱(gene expression profiles, GEPs)与PTCL的其他亚型如血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)不同，因此GEPs提高了PTCL-NOS的诊断能力，为PTCL亚型提供了精准诊断。借助GEPs，约15%病理学诊断为PTCL-NOS的患者被修正诊断为血管免疫母细胞性淋巴瘤(AITL)[4]，另有约10%的患者确诊应是大细胞间变淋巴瘤(ALCL)或结外NK/T细胞淋巴瘤[5]。 PTCL-NOS患者还存在TET2、IDH2、DNMT3A、RHOA等重现性基因异常，TP63重排预示着更高的增殖指数和更差的预后。

2 治疗

PET的应用PET在T细胞淋巴瘤中的意义不如B细胞淋巴瘤，目前没有推荐认为PET扫描应该常规用于PTCL-NOS患者的分期。但诱导化疗结束后或接受了自体造血干细胞移植的患者PET阳性，是强烈的生存期缩短的预测指标[6-7]。另一方面，诱导治疗中期PET评估的意义尚不确定，一些研究数据显示阴性的中期PFT扫描结果预示更好的OS，而另一些研究则认为缺乏预后价值。

2.1 初发患者

2.1.1 诱导治疗 PTCL-NOS患者的最佳诱导化疗方案尚无共识，应鼓励患者参加临床试验。诱导治疗的主要目的是达到缓解。如果不能治愈，则是获得长期的疾病控制。蒽环类药物为基础的方案目前被认为是PTCL-NOS患者的标准诱导治疗，其中CHOP是最常用的方案。Meta分析显示在不同研究中，蒽环类药物为基础的方案完全缓解率为17%～70%[8]，但复发率高，5年OS为32%～45%。与CHOP方案相比，更积极的方案并未改善缓解率、无病生存或总生存情况，而且毒性增加[9]。虽然高强度化疗方案似乎不能改善结局，但数据提示在CHOP方案的基础上增加足叶乙甙(CHOEP)能够提高LDH正常的年轻患者的反应率和EFS，但OS没有差别；年龄超过60岁的患者，不能从CHOEP方案中获益，CHOP方案仍然是这部分患者标准的一线方案[10]。

2.1.2 巩固治疗 诱导治疗后PTCL-NOS患者缓解期短，复发率高，对于在诱导化疗后至少获得部分缓解的患者，自体造血干细胞移植作为一线巩固治疗是合适的。但对于局限性PTCL-NOS且IPI评分为低危或低度中危的患者，5年总生存率分别分别为74%和49%，首次缓解后则不建议采用自体造血干细胞移植进行巩固治疗。对于初始就诊时为局限性疾病且IPI评分为高度中危或高危的患者，通常在放疗的基础上加用自体造血干细胞移植；诊断时有广泛病变的患者，则自体造血干细胞移植通前常不加放疗。意大利的一项随机对照研究显示，进展期PTCL患者一线自体造血干细胞移植巩固治疗后缓解率高达89%，其中PTCL-NOS的患者占45%，12年OS和 EFS 分别为37%、25%[11]。总的来说，自体造血干细胞移植作为巩固治疗增加了PTCL患者长期生存的机会。但相当一部分患者(16%～41%)在诱导治疗期间或移植前即出现疾病的进展而失去有效巩固治疗的机会。

2.1.3 放疗 尚不明确放疗在PTCL-NOS患者治疗中的作用。使用化疗达到PR或CR的局限性(Ⅰ/Ⅱ期)患者，如不适合接受自体造血干细胞移植巩固治疗，可以考虑放疗。如果患者适合接受自体造血干细胞移植，是否加用放疗需考虑患者对诱导化疗的应答程度。例如，有微小残留病灶的患者可能获益于直接的造血干细胞移植，而有较大量残留病灶的患者，可以在造血干细胞移植之前或之后进行放疗。

2.2 复发/难治患者 蒽环类药物为基础的一线治疗方案缓解期通常不长，相当一部分病危患者由于对一线治疗未达到有效应答或疾病早期即进展，应无条件行自体造血干细胞移植巩固治疗。复发的PTCL-NOS患者预后差，研究显示中位OS和PFS仅为5.5月和3.1月[12]。复发/难治PTCL患者的最佳治疗方案未确定，因此提倡患者尽可能参与临床试验。在没有可用临床试验的情况下，根据是否适合造血干细胞移植对患者进行分层。可能适合造血干细胞移植的患者，建议应用传统的二线化疗方案后过渡到移植治疗；不适合造血干细胞移植的患者，建议选择新药单药治疗。

2.2.1 目前FDA批准了4个新一代药物用于复发/难治PTCL患者的治疗：普拉曲沙(pralatrexate)、罗米地辛(romidepsin)、贝伦妥单抗(brentuximab vedotin)和贝林司他(belinostat)。这些新药的批准是建立在治疗的反应率上，并没有提高PTCL-NOS患者的OS。而在欧洲，由于缺乏临床获益的证据，普拉曲沙和罗米地辛的批准被拒绝，贝林司他未获准上市，贝伦妥单抗仅被批准用于复发和难治的系统性大细胞间变淋巴瘤的治疗。总体来看，PTCL-NOS是相对少见的组织学亚型，仅仅包含此类患者的临床试验缺乏，因此评价新药获得的疗效的临床试验通常包含了所有的PTCL患者亚群。

普拉曲沙是一种 IV型抗叶酸代谢药物，能够减少叶酸载体-1，也能够抑制叶酸多聚谷氨酰的合成，抑制二氢叶酸还原酶和胸苷酸的合成，从而抑制细胞增殖所需要的DNA和RNA合成[13]。对既往传统化疗无任何反应的患者中，有19%对普拉曲沙有应答，提示其能够克服耐药，在疾病的早期用药能够进一步提高总有效率[14]。治疗反应通常出现较快，63%的患者在治疗一个周期后有反应。最常见的毒性反应包括血小板减少和黏膜炎，最终导致药物减量甚至退出治疗。

罗米地辛是一种Ⅰ型组蛋白去乙酰化酶抑制剂，通过干扰组蛋白赖氨酸残基的乙酰化模式抑制基因转录，并调节染色质的结构，最终导致细胞生长抑制，诱导凋亡[15]。其作用机制复杂且没有被完全了解。罗米地辛2009年被FDA批准用于至少接受过1疗程系统治疗的皮肤T细胞淋巴瘤的治疗，后被证实在PTCL中也有效[16]。 总的中位PFS为4月，CR患者的中位PFS为18月，OS为11.3月。 与其他组蛋白去乙酰化酶抑制剂相似，罗米地辛的副作用主要是血液学毒性，包括中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少和贫血。心电图改变也可见到(包括T波和ST段改变)，但对于之前无心脏异常的患者无临床意义。罗米地辛经CYP3A4途径代谢，应尽可能避免与强效CYP3A4抑制剂或CYP3A4诱导剂联合使用。 目前也有临床研究将罗米地辛与传统化疗药物(如吉西他滨，异环磷酰胺)，来那度胺，普拉曲沙和阿扎胞苷等联用。

贝伦妥单抗-维多汀是一种由抗CD-30抗体与抗微管蛋白药物(一甲基澳瑞他汀E(monomethyl auristatin E, MMAE)]连接组成的免疫毒素，当抗体与肿瘤细胞表面抗原结合后NMAE被裂解释放并内化，阻断微管蛋白聚合并改变细胞内的微管网络，诱导细胞周期的阻断和细胞死亡[17]。约20%～25%的PTCL-NOS中至少50%的肿瘤细胞表达CD30，因此，贝伦妥单抗-维多汀在临床应用具有合理性。一项包含35例表达CD30的PTCL患者的2期研究。对治疗反应的强度与CD30的表达之间没有明显相关性，部分不表达CD30的患者也有效[18]。 但也有研究显示高表达CD30的患者对贝伦妥单抗-维多汀的反应更好，并提示预后较好[19]。贝伦妥单抗-维多汀最常见的副作用包括中性粒细胞减少、血小板减少和周围神经损害，进行性多灶性白质脑病是一种罕见并发症，包括精神状态改变、视觉症状、无力、共济失调和癫痫发作。

贝林司他是一种广谱组蛋白去乙酰化酶抑制剂，对所有的锌依赖组蛋白去乙酰化酶均有抑制作用。一项纳入129例复发和难治PTCL患者(其中一半以上是PTCL-NOS)的研究显示，23%的PTCL-NOS患者对治疗有反应，中位PFS仅为1.6月，而中位OS为7.9月[20]。主要副作用为恶心、呕吐、发热以及贫血和血小板减少。

2.2.2 其他超适应证药物 研究显示苯达莫斯汀在PTCL-NOS患者中的总有效率为41%，但持续时间短(3.5月)，1年时仅7%患者仍有持续反应。 来那度胺单药应用在PTCL-NOS患者的总有效率为20%～43%，反应持续时间为3.6～5月。Alisertib是一种选择性的Aurora激酶A抑制剂，Aurora激酶A是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，控制纺锤体的形成从而调节有丝分裂进程，研究认为在增殖迅速的淋巴瘤亚型中过表达，尤其是T细胞淋巴瘤。研究显示alisertib 在PTCL-NOS患者中的总有效率为31%，对普拉曲沙或组蛋白去乙酰化抑制剂无效的患者仍可能有反应。

新型药物应根据患者对该药的耐受能力选择，例如，对于有心律失常(尤其是室性心律失常)病史的患者，建议首选普拉曲沙；对于预计不能耐受黏膜炎的患者，建议首选罗米地辛；贝林司他在血小板减少的患者中是一种合理的优先选择，但缺点是给药频繁，这对有活动困难的患者可能难以首选。

2.2.3 造血干细胞移植 二线治疗获得缓解后接受异基因造血干细胞移植或自体造血干细胞移植治疗可为患者提供长期生存的机会。对于适合移植的患者，选择异基因或自体造血干细胞移植取决于患者是否已接受过自体造血干细胞移植、以及对挽救化疗的反应。既往未接受过自体造血干细胞移植且挽救化疗后获得CR的患者，推荐自体造血干细胞移植；对于既往接受过自体造血干细胞移植，挽救治疗后获得PR或CR的患者，推荐异基因造血干细胞移植；对于不能耐受清髓性预处理方案的患者，可考虑减低强度的异基因造血干细胞移植。

3 预后

PTCL-NOS的预后判断常采用IPI评分(0/1分的患者5年OS为50%，而4/5分的患者5年OS为11%)。为了更好的预测PTCL-NOS的预后，有学者建立了PTCL-NOS预后评分(PIT)、修正的PTCL-NOS预后评分(m-PIT)和国际外周T细胞淋巴瘤计划评分(IPTCLP)等新的评分系统。最新研究认为PTCL-NOS可以被分为由转录因子TBX21或GATA3驱动的GEP不同的两种主要分子亚群：一群高表达TBX21、IFN-γ和NF-kB诱导基因，另一群高表达GATA3、细胞增殖相关基因(MYC)、哺乳动物雷帕霉素靶向基因和b-连环蛋白[5]。GATA3表达提示预后差，5年的总生存率(OS)为19%；TBX21则提示较好的预后，5年OS为38%。

4 小结与展望

PTCL-NOS是外周T细胞淋巴瘤最常见的亚型，是一类在生物学和临床上均有高度异质性的疾病，其诊断建立在除外WHO已定义的PTCL其他亚型，GEPs提高了PTCL-NOS的诊断能力。尽管最佳的一线治疗策略尚不确定，但CHOP为主的含蒽环类方案、继之以自体造血干细胞移植，被认为是目前适合移植患者的标准方案。普拉曲沙，罗米地辛，贝伦妥单抗和贝林司他等新药在复发和难治患者中单药治疗有效，但并不能明显提高生存率。将这些新药与CHOP方案联合作为新的一线治疗方案的安全性和有效性正在研究中，新的一线联合治疗方案可能提高缓解率，能够使更多的患者在缓解时接受自体造血干细胞移植，最终延长生存[21-24]。