血糖波动对2型糖尿病病人早期肾损伤的影响

(深圳市第二人民医院，广东 深圳 518035 1 内分泌科; 2 重症医学科)

糖尿病(DM)是临床常见代谢性疾病，也是继心脑血管疾病和肿瘤之后对人类健康和生命造成威胁的第三大疾病[1]。DM肾病(DN)是DM最重要的合并症之一，也是DM病人死亡的主要原因之一。但是对于DM病人发生肾损伤的诱发因素及发病机制仍不清楚。在DN发病早期，病人会表现出肾小球高滤过的状态，进入临床白蛋白尿期，继而进入终末期肾病肾功能不全失代偿期[2]。由于其存在复杂的代谢紊乱，一旦发展成为终末期肾病，往往比其他肾脏疾病治疗更加棘手，因此，DM早期肾损伤病因病机研究对该病的及时防治意义重大。动物实验显示，血糖波动可引起DM大鼠肾损伤[3]，但血糖波动对2型DM(T2DM)病人肾脏影响尚不清楚。为此，本研究选择尿白蛋白排泄率(UAER)在20～200 μg/min的120例T2DM病人，探讨血糖波动对T2DM病人早期肾损伤的影响，为临床DN的早期防治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年2月—2016年2月深圳市第二人民医院2次24 h检查UAER均在20～200 μg/min间的T2DM病人120例，男66例，女54例；年龄45～74岁，平均(61.2±4.6)岁；DM病程4～13年，平均病程(7.6±1.3)年。依据UAER水平分为UAER 20～100 μg/min组(A组，56例)与UAER 101～200 μg/min组(B组，64例)两组。T2DM诊断参照1999 WHO诊断标准[4]，排除合并糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态等糖尿病急性并发症、泌尿系感染、尿路结石、肾小球肾炎、肾小管疾病、肝肾功能不全、心功能不全、免疫系统疾病、血液系统疾病、肿瘤及其他应激情况病人，排除妊娠期及哺乳期的女性病人。病人未使用肾毒性或抗氧化应激药物。

1.2 方法与观察指标

病人清晨测量血压，并采集空腹静脉血检测空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、糖化血红蛋白(HbA1c)的水平。血浆中HbA1c采用DiaSTAT仪(BioRad，美国)进行测定。血糖检测末日晨采集病人空腹静脉血，离心分离上层血清，采用ELISA试剂盒(Introvigen，美国)检测白细胞介素-6(IL-6)的水平。所有入组病人于脐外侧5～10 cm处佩戴皮下埋入式动态血糖监测系统(CGMS)(MiniMed Inc，美国)进行连续动态血糖监测，以总体平均血糖值的标准差(Glu-SD)、平均血糖波动幅度(MAGE)及平均血糖水平(GluAve)作为观察指标[5]。收集病人24 h的尿液，混匀，记录尿量，留取2 mL，采用DCA2000测定仪(Bayerg，德国)进行尿白蛋白的检测，计算UAER。分析UAER与病人年龄、病程、Glu-SD、IL-6、HbA1c、MAGE、GluAve、血压、血脂谱的相关性。

1.3 统计学分析

2 结 果

2.1 两组各观察指标的比较

两组病人年龄、病程、血压、血脂谱指标比较差异无显著性 (P>0.05)。B组病人Glu-SD、IL-6、HbA1c、MAGE以及GluAue的水平均显著高于A组(t=3.998～6.002，P<0.05)。见表1。

2.2 T2DM病人早期肾损伤的独立危险因素

多因素Logistic回归分析结果显示，Glu-SD是T2DM病人早期肾损伤的独立危险的因素。结果见表2、3。

2.3 UAER与其他指标的相关性分析

UAER与Glu-SD、IL-6以及HbA1c呈显著正相关(r=0.357～0.469，P<0.05)

3 讨 论

DN作为DM主要合并症中的一种，与机体内糖、脂代谢紊乱及血流动力学异常或细胞因子、遗传因素等多方面均具有一定的关系[6-10]。DN是终末期肾病的主要原因，也是心血管疾病的一种重要危险因素[11]。DN早期，肾小球基底膜受损，故有白蛋白漏出，因此UAER是DN早期诊断、疾病分期以及疗效随访的灵敏指标之一[12]，正常人群UAER<20 μg/min，当发展成为早期DN时，UAER为20～200 μg/min。

表1 两组T2DM病人各项观察指标比较

表2 B组病人早期肾损伤的独立危险因素

表3 A组病人早期肾损伤的独立危险因素

临床研究表明，DM早期肾损伤通过积极有效的干预可以逆转[13]，因此，探讨DM早期肾损伤的影响因素对该类疾病的防治具有重要的意义。在临床上突发性高糖血症、低糖血症或持续的血糖波动，是诱发或加重急性冠脉事件、脑卒中、DM视网膜病变及DM周围神经病变的重要影响因素[14-18]。DN与DM视网膜病变、DM周围神经病变都属于DM微血管并发症，DM各种微血管并发症之间的发病诱因及疾病的进展有明显的关联性[19]。

动物研究表明，在高糖、高脂和腹腔注射STZ诱导的大鼠DM模型中，交替注射胰岛素以及葡萄糖导致的血糖波动能够显著引起动物的肾损伤[3]。LACHIN等[20]研究表明，T1DM病人高血糖波动与蛋白尿的水平呈正相关，提示血糖波动在DN病人微血管病变中起重要作用。JIN等[21]研究结果显示，较高的Glu-SD可增加T2DM病人尿白蛋白/肌酐≥0.3的风险。

但是在T2DM中，血糖波动对早期肾损伤的影响机制仍不明确。KERN等[22]提出即使在微量白蛋白尿之前(管状相)，也可能发生肾损伤。UAER水平的高低是否与血糖波动有关？临床试验发现，CGMS能较全面地显示T2DM病人血糖水平波动的特征[23]，从而能够发现不容易被察觉的高糖血症、低糖血症情况，被广泛用于临床上观察血糖波动情况。Glu-SD以及MAGE是反映血糖波动的重要指标[24-25]。HbA1c反映DM病人近2～3个月的平均血糖水平[26]。在临床上，HbA1c结合点血糖，尤其是动态血糖监测可更真实反映病人血糖水平及血糖波动情况。

为此，本研究将早期肾损伤病人按UAER分为20～100 μg/min A组和100～200 μg/min B组两组，结果发现B组Glu-SD、HbA1c、MAGE、GluAue水平明显高于A组，UAER与Glu-SD及HbA1c水平具有相关性，且Glu-SD是T2DM早期肾损伤的独立危险因素，B组Glu-SD与A组比较，发生早期肾损伤约增加了约3.14倍，提示血糖波动及高糖血症影响T2DM早期肾损伤，其中血糖波动的影响更为明显。

IL-6诱发的炎性反应会使血管内皮损伤，能激活级联放大效应，使多种炎性细胞发生活化，释放出大量的炎性因子，导致机体内的微血管发生病变，引发持续性肾损伤[27-28]。在间断性的高浓度葡萄糖环境中，肾小管细胞的增殖速度明显加快，从而使炎症因子表达水平上调，加重肾功能的损害程度[29]。舒毅等[30]将使用诺和灵30R治疗的30例T2DM早期肾病病人，按同等剂量改为诺和锐30治疗，发现减轻血糖波动后，增加了DN脂联素水平，而同时尿微量白蛋白/尿肌酐比值显著下降，提示良好的血糖控制，可能通过抗炎作用对早期DN提供保护作用。本研究结果显示，IL-6与UEAR水平相关，但其并非DM早期肾损伤的独立危险因素，可能与研究样本量较少有一定关系，后续可加大样本量进行进一步的研究。

综上所述，血糖波动可加重T2DM早期肾损伤，其可能与炎症因子的释放有关。提示临床医生在DM诊疗过程中应尽量避免病人血糖波动，在未能排除血糖波动情况下，如果条件允许可让病人佩戴CGMS或定期检查HbA1c，更全面地了解血糖情况，可能会利于预防T2DM早期肾损伤的发生与发展。目前，尚缺乏随机对照研究直接证实血糖波动会导致微血管并发症[31]。基于本研究，以后我们可以设计前瞻随机对照研究，更深入地探讨血糖波动与T2DM早期肾损伤的关系。