姜黄素治疗外周动脉疾病研究进展*

黄和金综述，熊国祚△，庹勤慧审校（.南华大学附属第二医院血管外科，湖南衡阳4000；.湖南中医药大学医学院，湖南长沙4008）

姜黄素是姜黄属植物的主要活性成分之一。目前，已有大量研究表明，姜黄素类成分具有抗氧化应激、抗炎、抗血管平滑肌细胞（VSMCs）增生、抗肿瘤、抗人类免疫缺陷病毒、保护心肌等多种重要的药理作用。随着对姜黄素研究的不断深入，姜黄素在治疗外周动脉疾病（PAD）方面的研究有了一定突破，同时发现，新型姜黄素类衍生物具有巨大的医用价值。本文就姜黄素通过多种途径有效缓解PAD的研究进展作一简要综述。

随着人民物质生活水平的不断提高及生活习惯的改变，PAD发病率逐年增高，PAD主要包括动脉狭窄、动脉炎症及扩张性病变，其中最常见的疾病为动脉硬化闭塞症。PAD好发于股深动脉及胫前动脉等中小动脉，其病变过程主要由内皮细胞损伤及功能障碍、动脉粥样硬化、血小板活性异常亢进、凝血及纤溶系统功能失调及血管壁炎症等因素的共同参与。PAD患者下肢血管病变特点多为下肢小血管节段性弥漫性狭窄，其病变特点导致PAD患者手术难度较大、疗效差。近年来，随着介入治疗的不断发展，在动脉硬化闭塞症治疗中经皮腔内血管形成术成为重要的治疗手段，但其术后血管通畅率仍不理想，现有的预防再狭窄的药物效果不佳且费用相对较高，所以，对延缓血管再狭窄的新型药物研发已成为血管外科的研究热点。近年来，我国大力扶持传统中草药研究，姜黄素在治疗血管病变的研究方面有了一定的进展，大量国内外实验研究表明，姜黄素具有抗氧化、抗炎、抗VSMCs异常增殖等多种药理作用[1-4]，而炎性反应及VSMCs异常增殖是PAD病变中动脉粥样硬化的重要病理生理机制。

1 姜黄素的理化特性

姜黄素于1815年首次从姜黄属植物的根茎中被提取出来，但直至1913年其分子结构式才被阐明，其分子式为C21H20O6，相对分子质量为368.37，其由1个β-二酮、2个不饱和酮双键、2个酚羟基和1个亚甲基组成的对称分子结构，其活性部位分别为酚羟基和β-二酮[5]，酚基和甲氧基团是抗氧化作用的重要结构。姜黄素特有的化学结构使其难溶于水，但易溶于甲醇、乙醇、二甲亚砜等有机溶剂。

姜黄素被广泛用于调味剂和染料中已有千年历史，然而随着对姜黄素研究的不断加深，研究人员发现，其在医药保健领域具有广阔的开发前景。姜黄素具有多种生物学功能，但由于姜黄素自身的理化特性一定程度上限制了其在医学领域的推广应用，但通过与其他药物的合理拼接可有效避免姜黄素的生物利用度低等缺点，同时，可增强姜黄素相关生物学功能。在我国老龄化日益严峻的大环境下，高脂血症、糖尿病、PAD等疾病的发病率日益增高，姜黄素具有越来越重要的研究价值。

2 姜黄素治疗PAD的研究现状

动脉血管发生病变导致血管管腔发生阻塞，导致其无法有效运输氧及各种营养物质到达外周组织，引起机体相应的组织病变即为PAD。PAD发病率为4.2%～35.0%，4.3%～9.6%的患者进展为严重肢体缺血[6]。随着PAD发病率越来越高，姜黄素在PAD治疗中的研究也越来越多。目前，姜黄素在PAD的治疗中的研究主要是通过建立动物模型及细胞水平上的研究，姜黄素具有抗氧化应激、抗炎、抗VSMCs增生等多种药理作用，对缓解PAD血管再狭窄、周围组织损伤等均具有重要意义。

已有多项实验证明，姜黄素具有改善PAD血管狭窄、周围组织损伤等作用。Lill等[7]发现，姜黄素能改善后肢缺血大鼠模型的血液供应，延缓肌肉损伤和纤维化；张磊等[8]通过实验证实，在体外姜黄素能抑制VSMCs增殖。同时，也有研究人员通过将姜黄素与其他药物的合理拼接用于血管狭窄疾病的研究[9]，其同样证实了姜黄素具有良好的改善血管狭窄等药理作用。

3 姜黄素治疗PAD的机制研究

3.1抗氧化应激机制 血管内皮细胞在血管的生理性发育和病理性炎性反应过程中均具有重要作用[10-11]。在血管组织细胞中产生氧化应激有以下几种机制：（1）还原型烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和黄嘌呤氧化酶的激活、线粒体内电子释放和内皮细胞一氧化碳合酶的解偶联作用。其中NADH/NADPH氧化酶系统是血管组织和心肌细胞中释放高活性分子如活性氧自由基（ROS）的主要来源。在病理条件下，机体内ROS和活性氮自由基（RNS）不断合成并释放，超出了机体对ROS和RNS的清除能力，导致氧化还原系统失衡，ROS及RNS的蓄积可引起细胞内脂质、蛋白质和核酸氧化性损伤，最终引发细胞凋亡和组织、器官损伤[12-13]。王宁[14]研究表明，姜黄素通过阻断Notch信号通路可下调Notch1、B淋巴细胞瘤-2基因-促细胞凋亡蛋白质和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3的表达，同时，上调B淋巴细胞瘤-2基因的表达，可显著减少乳酸脱氢酶和ROS的释放量，实现拮抗氧化应激损伤的作用。KUNDU等[15]研究表明，调控核因子E2相关因子2（Nrf2）-抗氧化反应元件信号通路可通过调控Ⅱ相解毒酶系和抗氧化酶系等有效清除ROS等有害物质；同时，启动下游多种保护性基因转录，从而减轻氧化应激对机体的损伤[16-17]。DINKOVA-KOSTOVA 等[18]通过对人类疾病细胞和动物模型研究发现，姜黄素具有调控Nrf2-抗氧化反应元件信号通路功能，导致环氧氯丙烷相关蛋白-1发生解离和释放，同时，具有减弱环氧氯丙烷相关蛋白介导的蛋白酶对Nrf2的降解作用，促进Nrf2核转移，上调血红素加氧酶的表达，而血红素加氧酶具有一定的抗氧化能力，能增强细胞清除ROS的能力，从而降低细胞氧化应激所致的相关损伤；可缓解血管中细胞的氧化应激损伤，降低有害刺激对血管的损害，达到保护血管的作用，同时，减轻对缺血部位周围组织的损伤。

3.2 抗炎性反应 在PAD的发生、发展过程中炎性反应从始至终均扮演着重要角色。ROSS[19]首次将动脉粥样硬化定义为炎性反应性疾病，而PAD中动脉粥样硬化是其最基本、最主要的病理改变。在炎性反应过程中巨噬细胞释放大量炎症介质[如白细胞介素-1、肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、前列腺素 E2、环氧合酶-1、环氧合酶-2等]，其在组织细胞中蓄积的炎症介质能持续抑制缺血组织的恢复。因此，有效地治疗缺血部位炎症对缺血性疾病的治疗具有重要意义。HANAI等[20]报道，姜黄素能显著降低炎症性肠病的复发率，其抗炎作用主要是通过抑制炎症介质及转录因子，如核因子-κB（NF-κB）和激活蛋白酶-1而发挥效应。同时，有研究表明，通过减少TNF-α的释放，可抑制中性粒细胞聚集及凝血因子活化，进而有效缓解动脉粥样硬化病变进展。姜黄素能通过抑制NF-κB的P65亚单位表达，而NF-κB的P65亚单位是NF-κB转录复合物的亚基，在炎症和免疫应答中发挥着关键作用；同时，其能抑制脂多糖诱导的巨噬细胞中NF-κB的活化；能显著改善下肢缺血大鼠的运动能力，证明姜黄素能通过调节局部炎性反应改善缺血诱发的骨骼肌损伤。总之，姜黄素通过抑制上述炎症介质能有效减轻PAD病理过程中的炎性损伤，对缓解PAD患者组织缺血所致的损伤及症状具有重要意义。

3.3 抗VSMCs增生 血管壁中膜由VSMCs与弹性蛋白及高度有机排列的胶原纤维构成，其是动脉壁弹性功能的重要决定因素。中膜的代谢状态在动脉粥样硬化病变中的发病中也具有重要作用。正常生理情况下，平滑肌细胞被基底膜包裹，以阻止VSMCs增殖和迁移，确保VSMCs处于收缩性状态中而不是处于合成状态中。当血管壁受损时VSMCs则出现异常增殖和迁移，VSMCs转化为分泌型细胞，细胞进入分裂周期，获得增殖能力，进一步分裂、增殖，合成大量细胞外基质，进而形成新生的血管内膜，导致动脉粥样硬化斑块形成和血管狭窄[21]。阳巍[9]在烟酸姜黄素酯对VSMCs增殖的影响及机制研究中发现，姜黄素可通过增加小凹蛋白的表达，致使细胞外调节蛋白激酶信号途径受抑制，进而引起D型细胞周期蛋白表达降低，使细胞周期停留在G0/G1期，从而有效抑制VSMCs的增殖。有研究表明，姜黄素通过增强过氧化物酶体增殖物激活受体-γ的活性，抑制白细胞介素-6和TNF-α的表达，有效抑制氧化应激与VSMCs的增殖[22]。其通过抑制VSMCs的增殖，可有效缓解血管损伤后血管狭窄的发生，在缓解血管损伤后的血管重塑及改善经皮腔内血管形成术后血管通畅率具有重要意义。

4 新型姜黄素药物

有研究表明，姜黄素在糖尿病PAD治疗中通过缓解氧化应激有效改善组织缺血/再灌注损伤。但姜黄素具有极强的疏水性，导致其治疗用途受到限制。

目前，药物合理拼接、剂型改进及新型传递系统在姜黄素的研究方面有了一定的进展，通过这些技术对姜黄素进行加工可显著增加其生物利用度及功效。POOLE等[23]通过制备姜黄素-硫化丙烯（PPS）微球用于细胞及后肢缺血小鼠模型，在体外细胞实验中发现，姜黄素-PPS能有效降低ROS水平，同时，姜黄素体外释放动力学检测显示，其在不存在过氧化氢的情况下几乎不释放，而在其他条件下姜黄素的释放速率与过氧化氢剂量呈正相关。而在体内实验中发现，姜黄素-PPS微球组小鼠经治疗1周后，后肢缺血远端的血氧浓度及血流均较对照组明显增加，证明新型姜黄素-PPS微球能靶向性在缺血组织部位释放、聚集，有效增强了姜黄素的生物利用度，从而有效改善了远端缺血组织血流量。在动物实验中证实了其能改善组织动脉缺血所导致的损伤，为将来研制改善PAD患者的远端肢体血流及组织缺氧的新型药物具有指导意义。

5 展 望

姜黄素是作为一种从根茎中提取的天然药物，既具有来源广泛、成本低廉等优势，又具有低毒性、口服有效等中药特点，其具有良好的抗氧化应激、抗炎、抗VSMCs增生等功效，对缓解血管内皮细胞损伤、抑制血管损伤后再狭窄及抗动脉粥样硬化具有良好效果。虽然姜黄素的功能与功效已取得了一定的研究成果，但其作用的具体分子机制尚未完全研究透彻，同时，其吸收和生物利用度低、代谢率高等特性极大地限制了其在临床的推广应用，因此，更加深入地研究姜黄素对血管疾病的影响及与其他药物的合理拼接[24]将会为PAD的预防与治疗产生深远的影响。

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