抑郁症中细胞因子作用机制及其治疗进展*

金齐颖，吴红芳，马原源，李文爽综述，刘 昊审校（华北理工大学附属医院，河北唐山063000）

抑郁症是一种严重的心理障碍性疾病，表现为持久的心境低落，对日常活动失去兴趣，具有严重的负罪感，同时，伴饮食、睡眠障碍，甚至产生自杀倾向[1]。随着现代社会飞速发展、生活节奏的加快、竞争的日趋激烈，抑郁症患者逐渐波及许多职业，给社会及家庭带来了巨大的经济负担和沉重的打击。目前，抑郁症患病率极高，但早期较难识别，患者依从性差，且治愈率较低，是现代社会严重的精神卫生问题。流行病学调查发现，目前，全球抑郁症患者有3.5亿，且呈逐年上升趋势，我国抑郁症发病率为4.2%[2-3]。

目前，临床应用的抗抑郁药物具有许多不良反应，如口干、便秘、嗜睡、肥胖、心脏毒性、停药反应等。如何对抑郁症患者进行早期识别，给予早期干预，探索更安全、有效的个体化治疗方案已成为当前医学界亟待解决的问题。通过各国学者的共同努力，迄今为止，关于抑郁症的发病机制的研究主要集中在神经细胞自噬及凋亡、神经递质分泌障碍、免疫炎性反应、下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调等生物学机制方面。现将细胞因子与抑郁症的关系及抑郁症的治疗进展综述如下。

1 细胞因子概述

细胞因子可通过自分泌、旁分泌和内分泌等方式发挥作用，在创伤、免疫、炎症及感染时被激活，可传递细胞间信息，参与体内平衡的恢复和受损组织的修复。现有的研究表明，细胞因子主要包括白细胞介素（IL）、趋化因子家族、干扰素、集落刺激因子、肿瘤坏死因子（TNF）、转化生长因子2β家族、红细胞生成素和其他细胞因子等几大类。根据作用机制，细胞因子可分为促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子。促炎性细胞因子包括IL-1、IL-6、TNF-α 等；抗炎性细胞因子主要包括 IL-4、IL-10、IL-13等。细胞因子之间相互作用，通过调节抑郁症患者的神经内分泌系统，影响氧化应激、神经凋亡等途径，进而影响抑郁症的发生、发展。

细胞因子是一种相对分子质量较大的亲水性分子，很难自由透过血脑屏障，对细胞因子进入大脑的途径尚无确切定论。目前有研究发现，细胞因子进入大脑的途径至少有5种[4]：（1）通过激活脑血管内皮细胞上的细胞因子的特定转运分子进行转运；（2）通过血-脑屏障的漏缝，如脑室周围器官、下丘脑终版血管等渗透进入中枢；（3）通过兴奋连接相关脑核的迷走神经引起脑组织内细胞因子的增加；（4）通过某些细胞进行信号传导；（5）神经元及神经胶质细胞可通过细胞间连锁反应合成及释放相关炎性细胞因子。有研究表明，核因子-κB可介导外周炎性细胞因子进入中枢，并结合相应受体，通过影响神经内分泌、神经生化及神经递质的合成及释放而影响抑郁症的形成及发展。

2 细胞因子与抑郁症相关的证据

临床研究发现，有细胞因子参与的疾病中抑郁症发病率远高于健康者，如阿尔茨海默病、神经胶质瘤、类风湿关节炎、炎症性肠病、红斑狼疮、艾滋病等，许多患者经免疫治疗后出现抑郁相关症状，说明细胞因子水平的增高可能与抑郁症的发病息息相关[5]。

2.1 临床研究证据 冯慧等[6]研究发现，抑郁症患者经针刺治疗后，抗炎性细胞因子——IL-4、IL-10水平升高，而促炎性细胞因子——IL-6水平降低，且患者抑郁症状也得到显著缓解。国外有研究发现，抑郁症患者血清中细胞因子水平随抑郁症状的好转而逐渐恢复正常[7]。

2.2 动物研究证据 在抑郁症动物模型中快感缺失是造模成功的一项重要指标，脂多糖能有效刺激炎性细胞因子的产生和分泌。许多研究发现，给小鼠注射脂多糖后会出现糖、水消耗量降低，厌食等行为改变，免疫系统激活可导致大鼠快感缺乏，表明细胞因子与抑郁症的发生密切相关[8-9]。关梓桐等[10]应用前炎症细胞抑制剂——己酮可可碱治疗急性心肌梗死抑郁大鼠后，其快感缺乏及绝望等行为显著减少，血清及脑内相关炎性细胞因子明显下降，表明阻断炎性反应过程可减轻大鼠抑郁状态。

3 细胞因子在抑郁症发病机制中的可能作用

3.1 细胞因子对神经递质代谢的影响 细胞因子参与5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素等单胺类神经递质的合成、释放及再摄取[11]。当抑郁症患者体内单胺类神经递质水平下降后也会引起炎性细胞因子的异常释放[12]。有研究发现，抑郁症患者脑内存在神经递质严重失调，且不仅局限于某一神经递质的升高或降低[13]。四氢生物蝶呤是多巴胺合成的重要限速酶，炎性细胞因子可通过激活一氧化氮而减少多巴胺和四氢生物蝶呤的合成[14]。IL-6可使大鼠海马中多巴胺及5-羟色胺的合成增加。近年来，研究的焦点越来越多地集中于非单胺类神经递质。环境压力可增加大脑皮质中谷氨酸的释放，从而产生抑郁。唐亚梅等[15]研究证实，氟西汀可改善大鼠抑郁状态，其作用机制可能是通过增加脑组织中γ-氨基丁酸水平或降低谷氨酸水平。抑郁症患者脑内γ-氨基丁酸水平较健康者低，经抗抑郁治疗后其水平显著上升[16]。

3.2 细胞因子对神经内分泌的影响 抑郁症的发生与下丘脑-垂体-甲状腺轴、下丘脑-垂体-性腺轴、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）的功能失调均密切相关[17]。炎性细胞因子的激活可导致HPA亢进，炎性细胞因子作用于HPA的机制可能是通过影响糖皮质激素受体功能。WANG等[18]给大鼠注射糖皮质激素受体抑制剂——RU486后，大鼠外周血中TNF-α和γ干扰素水平升高，同时，大鼠表现为糖、水消耗量降低等快感缺乏症状。此外，炎性细胞因子可通过负反馈调节机制影响HPA功能[19]。甲状腺功能减退可能出现情绪低落等抑郁相关症状。抑郁症患者存在下丘脑-垂体-甲状腺轴及下丘脑-垂体-性腺轴功能失调，但炎性细胞因子对其的具体作用机制尚有待于深入研究。

3.3 细胞因子对神经可塑性的影响 神经可塑性涉及各种应激对大脑神经元产生结构及功能的适应性改变。在生理情况下，炎性细胞因子可促进神经形成[20]，而在应激作用下，过度的炎性反应可破坏神经形成，影响神经元功能[21]。BEN等[22]研究证实，IL-1可抑制神经元再生。IL-1、IL-6及TNF-α等炎性细胞因子可通过氧化应激、兴奋性毒性、萎缩等破坏神经元功能[23]。应用吲哚美辛或米诺等进行抗感染治疗，可减轻由于炎性细胞因子过度表达对海马神经形成的抑制作用[24]。

4 抑郁症的治疗

抑郁症的治疗方法多种多样，主要有心理、物理、针灸、西药、中药、联合治疗等。随着现代社会的飞速发展，心理治疗逐渐得到人们的认可。目前，国内外效果较为肯定的心理疗法主要有认知疗法、认知行为治疗、家庭治疗、森田疗法、人际心理治疗、支持性心理治疗、动力性心理治疗等，均具有各自的特点，应充分结合患者个体化特点，灵活选择，使患者早日康复[25]。

目前，临床常用的物理疗法主要包括改良的电休克治疗、经颅磁刺激治疗等。改良的电休克治疗对具有自杀倾向的患者具有较好的效果，但需联合药物治疗以减少患者复发[26]。经颅磁刺激治疗可改善患者睡眠及认知功能，具有无创性、安全性高等特点[27]，在今后的临床工作中应根据患者个体化特点设置治疗参数，进行精准定位，以期取得更好的疗效。

乔丽等[28]研究发现，针灸可通过多种作用机制对抑郁症患者进行良性调节，内关、檀中、百会、印堂等穴在抑郁症的治疗中取得了良好的疗效，具有安全、不良反应小等优点。

药物治疗仍是目前临床首选的治疗方式，传统的第一代抗抑郁药物因其不良反应多而受到了一些限制。目前，临床应用较为广泛的抗抑郁药物主要有氟西汀、西酞普兰、舍曲林等选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，可明显改善患者认知功能，具有起效快、不良反应相对较小等优点。米氮平等四环类抗抑郁药物在改善患者睡眠方面的疗效较为肯定。

中医药治疗抑郁症具有其独特的优势，可从多个靶点着手发挥其抗抑郁作用，其中逍遥散制剂的抗抑郁作用得到了认可[29]。

未来抑郁症的治疗，应在深入探索其发病机制的基础上，在“生物-心理-社会”医学模式的指导下，将传统医学与现代医学有机结合，制定多种治疗方法相结合的个体化治疗方案，从真正意义上减轻患者的痛苦。

5 展 望

抑郁症已成为严重危害人类身心健康的慢性精神疾病，现有的抗抑郁药物虽已趋于成熟，但仍不能满足患者的需求，具有许多局限性，如药物不良反应多、疗效不显著、治疗周期长，易复发等。各国学者对抑郁症发病机制的不断研究，为抗抑郁药物的研发提供了广阔的思路。然而，抑郁症与炎性细胞因子相互作用的确切机制仍在探索中，还有待于在今后的研究中进一步完善。因此，期待从免疫学角度对多个病理节点进行调控，干预抑郁相关外周及中枢免疫紊乱，完善抑郁症的生物学诊断，加强细胞因子靶点的研究，为抗抑郁药物的研发提供新的策略，从而提高整体疗效。

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