抗类风湿关节炎药物相关性肺损伤研究进展

袁 菱，童德银*，沈 巍，杨 青，胡 琴

(1.宿迁市第一人民医院药学部，宿迁 223800；2.广州康臣药物研究有限公司，广州 510530)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以对称性、多关节炎症为主要表现的慢性、全身性自身免疫性疾病。随着医学的发展，越来越多的药物应用于RA的治疗。在治疗的同时，一些药物可引起肺炎、哮喘、肺泡炎、间质性肺炎和/或间质性肺疾病(ILD)等[1]。本文拟就RA的常用药物肺损伤作一综述，为临床治疗提供参考。RA治疗的西药主要分为3大类：非甾体抗炎药(NSAIDs)，改善病情抗风湿药(DMARDs)[甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金制剂(金诺芬和水溶性金制剂)、羟氯喹、青霉胺和生物制剂等][2]，其中除了羟氯喹未见报道肺损伤外，其他药物均有报道不同程度的肺损伤。

1 非甾体抗炎药

这类药物主要通过抑制环氧化酶(COX)的活性，减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热及减轻关节肿胀的作用。阿司匹林、吲哚美辛等可能因为对花生四烯酸环氧酶通路的抑制，从而导致脂氧酶通路增强产生大量白三烯引起哮喘[3]。邝向东[4]报告了阿司匹林致支气管哮喘及肺水肿1例。赵丽等[5]报道1例赖氨匹林致急性肺水肿死亡。Kato M等[6]报道1例洛索洛芬引起的间质性肺炎，但机制尚不明确。也有报道布洛芬、萘普生、美洛昔康和吡罗昔康也可引起肺嗜酸性粒细胞浸润[7-9]，但现在尚不清楚这是一个类效应或某些非甾体抗炎药的一个独特的特征，该类药物引起的肺损伤预后较好，停药后可恢复。

2 抗风湿药(DMARDs)

2.1甲氨蝶呤 急性或亚急性间质性肺炎是甲氨蝶呤(MTX)治疗最常见的肺部并发症[10]。患者通常表现为干咳、呼吸困难、发烧、胸痛、嗜酸粒细胞增多和皮疹，预后较好，死亡率小于1%，常见的组织病理变化为弥漫性肺泡损伤、非特异性间质肺炎和支气管肺炎等。引起肺损伤机理可能由于MTX可以改变氧化-抗氧化系统的平衡，对肺泡毛细血管上皮细胞产生直接的细胞毒性作用[11]。日本对MTX上市后的调查表明[12]，MTX引起的肺炎有75%在服药半年内发生，且发病时剂量在每周4 mg和6 mg的比例较高(75%)。在一项回顾性研究中[13]，甲氨蝶呤相关肺病的发病率约为5%。Cornelissen J J等[14]前瞻性研究发现，MTX相关肺病的发病率为2.4%，过敏性肺炎发病率为0.43%。Takamura A等[15]研究表明，MTX治疗RA患者血清KL-6水平及血清表面活性蛋白D(SP-D)水平会升高，与 MTX治疗RA 引起的急性肺损伤可能相关。Kurt A等[16]通过动物实验发现过量的MTX导致细胞因子释放和活性氧的形成，从而增加内皮素-1分泌释放导致肺损伤，英夫利昔单抗作为TNF-α拮抗剂，可减少内皮素-1的释放，对MTX过量造成的肺损伤有保护作用。在治疗上，若有干咳或劳力性呼吸困难，只需停用MTX并观察，有低氧血症需立即住院、停药，可根据病情选择给予泼尼松龙，每日30 mg，见效后需缓慢减量。

2.2来氟米特 来氟米特(LEF)用于治疗RA主要通过抑制二氢乳酸脱氢酶和酪氨酸激酶的活性来改善RA症状。间质性肺疾病(ILD)是该药的罕见(小于0.1%)严重不良反应之一，多发生于用药后20周左右，主要肺损伤表现为急性呼吸窘迫严重炎症反应、X线胸片显示弥漫性浸润阴影、外周血淋巴细胞减少和弥漫性肺泡损伤等。在日本2003年上市后，一项关于对服用LEF的3 412 例患者调查(2003.9.12～2004.1.26)，发现有16 例出现ILD，其中9例既往有ILD 病史或其他并发症，进展为严重的ILD或肺纤维化，5例患者死亡，其中3例归因于肺功能损伤导致的并发症[17]。Sawada T等[18]对日本5 054名 RA患者进行多因素Logistic回归分析，61(1.2%)名患者出现ILD，多因素Logistic回归分析发现：预先存在的ILD患者 [比值比(OR)8.17，95%CI 4.63，14.4]，吸烟患者(3.12，95%CI 1.73，5.60)，低体质量患者(<40 kg)(2.91，95%CI 1.15，7.37)，给予负荷剂量LEF(100 mg×3 d)的患者(3.97，95%CI为1.22，12.9)，因此给予负荷剂量LEF是诱发ILD的一项重要的危险因素。张红等[19]报道中国2007～2011年LEF致呼吸系统不良反应病例11例，其中9例ILD(4 例死亡)，2 例肺纤维化(1例死亡)。在加拿大一项对DMARDs治疗的RA 患者的队列研究中发现[20]，患者出现严重ILD 的发生率是0.081%，其中应用LEF的RA 患者中ILD 发病风险增高(校正RR1.9)，其中有MTX 用药史的患者经LEF治疗后出现ILD 的风险显著更高(校正RR2.6)。因此，对于初始使用LEF的患者，应根据个体差异，用药期间尤其是与甲氨蝶呤合用时，密切关注肺功能损伤问题。若发生ILD，应立即停药，如血浆中仍有LEF，可口服考来烯胺(8 g，每日3 次)或活性炭(混悬液，50 g，每6 h 1次)加快清除，完全清除过程约需11 d，积极对症治疗，合并应用糖皮质激素，必要时机械通气，甚至血浆置换[21]。

2.3柳氮磺胺吡啶 柳氮磺胺吡啶可改善RA的临床症状，作用较温和。柳氮磺胺吡啶常用联合治疗方案治疗RA，可能引起肺炎，同时伴随发热和皮疹。Parry S D等[22]对柳氮磺胺吡啶相关的肺毒性在MEDLINE和PubMed数据库检索，对检索到的50例文献进行分析发现，柳氮磺胺吡啶诱导的肺疾病的典型表现是新发的呼吸困难和胸部浸润，最常见肺损伤为嗜酸性细胞性肺炎和间质性肺炎或无纤维化，致命的报告罕见。国外其他报道与柳氮磺胺吡啶相关的肺部疾病包括非特异性间质性肺炎和组织肺炎(原名闭塞性细支气管炎组织肺炎)、肉芽肿性肺病、闭塞性细支气管炎和胸腔积液[23-24]。一般柳氮磺胺吡啶引起的肺部疾病停药后症状会改善，激素使用目前仍有争议。

2.4金制剂 金诺芬(auranofin)用于不同病情程度的RA，初始剂量为每日3 mg，2周后增至6 mg维持治疗，对于RA重症患者应与其他DMARDs联合使用。金制剂可引起包括非特异性间质性肺炎、肺炎、组织和闭塞性细支气管炎的肺部疾病[25]，其中，非特异性间质性肺炎是最常见的，累计摄入约500 mg的金制剂，肺炎通常开始在治疗的前6个月出现，经常伴随有呼吸困难(运动或静止)、咳嗽 (分别为67%和92%)、发烧(47%)和皮疹(38%)，罕见诱发的肺部疾病报告为暴发性出现急性呼吸衰竭需要机械通气[26]。一般处理方法为停药，停药后症状会改善。

2.5青霉胺 青霉胺一般用于病情较轻的患者，或与其他DMARDs联合应用于重症RA。青霉胺-肺相关并发症非常罕见，发生率1%～3%[27]。青霉胺每日剂量375～1 250 mg，治疗开始后3～14个月后可能发生闭塞性细支气管炎[28]。患者通常表现为咳嗽和呼吸困难等亚急性发病，与青霉胺相关的闭塞性细支气管炎预后差，估计死亡率为50%。一般停药，预后较差可给予强的松1～1.5 mg·(kg·d)-1治疗，或用其他免疫抑制剂[如环磷酰胺100～120 mg·d-1或硫唑嘌呤3 mg·(kg·d)-1]，每日最多200 mg。其他青霉胺相关的罕见并发症包括肺出血和间质纤维化[29]。

3 生物制剂

3.1TNF-α拮抗剂 TNF-α拮抗剂类药物主要包括依那西普、英夫利西单抗和阿达木单抗。与传统DMARDs相比，TNF-α拮抗剂起效快、抑制骨破坏的作用明显、耐受性好。英国风湿病协会生物制剂注册机构[30]在一项前瞻性研究中，13 739名RA患者中使用依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗治疗的患者数分别为3 913，3 295 和3 504例，DMARDs的患者数为3 232例。研究发现有40例患者发生肺结核，均为TNF-α抑制剂组，其中英夫利昔单抗治疗组12例，阿达木单抗治疗组20例，依那西普治疗组8例。英夫利昔单组结核的发生时间最短，仅为5.5个月，依那西普和阿达木单抗治疗组分别为13.4和18.5个月。研究结果表明，依那西普的肺结核发生率低于其他2种药物。因此，使用TNF-α抑制剂可能会增加RA病人感染结核的风险，对于拟行TNF-α拮抗剂，尤其是英夫利昔单抗治疗的患者，在用药前应进行结核筛查。TNF-α抑制剂最常见的不良反应是感染，特别是呼吸系统感染。陈勇等[31]报道2例依那西普治疗RA后出现肺部感染。日本一项研究对依那西普用于治疗RA的安全性和有效性进行了评估[32]，观察7 091例用依那西普治疗RA的患者，最常见不良反应是肺炎(n=59，0.8%)和间质性疾病(n=42，0.6%)。Roubille C等[33]系统回顾分析了DMARDs与生物制剂治疗RA引起的药物性ILD，研究发现生物制剂导致的肺损伤发生率为1%左右，但是由于TNF-α抑制剂 ILD相关的死亡率高达35%，相比之下，LEF和甲氨蝶呤ILD相关的死亡率为18%和13%。Herrinton L J等[34]比较初始使用TNF-α拮抗剂的风险分析，8 417人纳入分析(1998～2007年)，4 200人使用TNF-α拮抗剂，4 217人为非生物治疗组(DMARDs)，最终有38例被诊断为ILD，23例(0.5%)为使用TNF-α拮抗剂组，15例(0.3%)为非生物治疗组，使用TNF-α拮抗剂增加了ILD的发生。但由于数量较少，能说明TNF-α拮抗剂比非生物治疗组引起ILD的危险系数更高。

3.2抗CD20单抗 利妥昔单抗(RTX)是抗CD20 的嵌合人/鼠单克隆抗体，能清除B细胞，国外批准的适应证是TNF-α拮抗剂治疗不耐受或有禁忌证的活动期RA患者。2012年美国风湿病学会年会(ACR)推荐及2013年欧洲风湿病防治联合会(EULAR)更新的RA治疗推荐均建议利妥昔单抗可用于MTX或其他DMARDs类药物治疗反应欠佳的RA患者。此外，RTX也可用于淋巴瘤、白血病等治疗，治疗中引起的肺损伤多有报道。目前，由于批准用于RA的治疗时间较短，RTX用于治疗RA引起的肺损伤国内外鲜有报道。但鉴于RTX用于淋巴瘤和白血病等治疗中引起的肺损伤多有报道，因此RTX治疗RA仍需关注其肺损伤。Martin S等[35]报告了2例RTX治疗后的组织性肺炎。Naqibullah M等[36]报告5例RTX诱导间质肺疾病，揭示了RTX的严重和潜在的威胁生命的肺毒性。胡美绘等[37]对53例药源性间质性肺炎的文献进行分析，共检索出相关文献74篇，报道53例药源性间质性肺炎，涉及15种药物，其中RTX发病率较高(9例)。在RTX治疗后最常见的症状是劳力性呼吸困难、干咳和发热。其他非特异性的症状包括疲劳、寒颤、气急、咯血、皮疹和胸膜炎性胸痛，一些报道的病例中，RTX可能引起间质性肺炎、肺泡炎、纤维化、肺泡内出血和胸腔积液，也可引起严重的感染，包括细菌性肺炎和肺孢子菌肺炎[38-39]。其中RTX引起间质性肺炎的报道较多，最初的报道显示非常低的发病率，为0.01～0.03%，在上市后报告发病率为3.7%到10%[40]。对RTX相关间质性肺炎致病机制尚未阐明，研究表明，快速的细胞溶解、补体的激活与细胞因子的释放可能与输液反应相关的不良反应有关。研究发现补体(C3b/c和C4b/c)和细胞因子(TNF-α、IL-6、IL-8)的水平在RTX输注后会提高，尤其是TNF-α，通过细胞因子、炎症介质和炎症趋化因子介导促炎性反应。对RTX为治疗药物引起的肺损伤的一般原则[41]：①停止用药，②支持治疗，③糖皮质激素治疗。一般糖皮质激素可以考虑用于中度至重度呼吸困难、呼吸衰竭和肺功能严重下降的患者。随着临床应用范围的扩大，RTX不良反应报道逐渐增多，尤其导致肺损伤，而肺部损伤将明显影响患者预后，应提高临床对RTX诱导性肺损伤的认识。

综上所述，常见的抗类风湿关节炎治疗药物可能导致的相关性肺损伤，由于RA本身就可引起多种呼吸系统的病变，由药物引起的呼吸系统病变，诊断需注意鉴别，在排除可能引起肺损害的其他疾病因素外，需考虑药物性肺损伤的因素，如特异性反应、补体系统的活化、缓激肽抑制和药物代谢乙酰化理论等。总之，药物相关性肺损伤有时会产生较严重的后果，在应用抗类风湿性关节炎药物治疗时需警惕药物相关性肺损伤，临床用药应引起足够的重视。

参考文献：

[1] 王景红，刘菁华，汪文琪，等.类风湿关节炎常用药物及其不良反应[J].中国药房，2014，25(48):4601-4603.

[2] 杨秦雁，李博.中西药结合治疗类风湿性关节炎的临床效果分析[J].西北药学杂志，2016，31(4):428-430.

[3] 叶健，周建英.阿司匹林性哮喘32例临床分析[J].浙江预防医学，2009，21(4):75，85.

[4] 邝向东.阿司匹林致支气管哮喘及肺水肿一例[J].海南医学，2000，11(6):79-80.

[5] 赵丽，王淑玉，张秋河，等.赖氨匹林致急性肺水肿死亡[J].药物不良反应杂志，2005，7(1):55-56.

[6] Kato M，Sasaki S，Sekimoto Y，et al.Loxoprofen-induced interstitial pneumonia：a case report[J].J Med Case Rep,2016.10(1)：128-131.

[7] Medici T C，Fontana A.Drug-induced lung diseases[J].Z Krankenpfl，2006，127(6):425-432.

[8] Karakatsani A，Chroneou A，Koulouris N G，et al.Meloxicam-induced pulmonary infiltrates with eosinophilia：a case report[J].Rheumatology，2003，42(9):1112-1113.

[9] Vogts N，Young S.Pulmonary infiltrates with eosinophilia syndrome in ibuprofen overdose[J].New Zealand Med J，2012，125(1360):74-75.

[10]李忠东，杭玉琴，甄永苏.抗肿瘤药物引起的肺损伤及其防治[J].中国医院用药评价与分析，2003，3(2):119-122.

[11]张莉，张芳.药物性肺损伤[J].中国综合临床，2011，27(11):1227-1229.

[12]竹内勤，史春虹.抗风湿药的药物性肺损害[J].日本医学介绍，2007，28(3):115-118.

[13]Mckendry R J，Dale P.Adverse effects of low dose methotrexate therapy in rheumatoid arthritis[J].J Rheumatol，1993，20(11):1850-1856.

[14]Cornelissen J J，Bakker L J，Veen M J V D，et al.Nocardia asteroides pneumonia complicating low dose methotrexate treatment of refractory rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis，1991，50(9):642-644.

[15]Takamura A，Hirata S，Nagasawa H，et al.A retrospective study of serum KL-6 levels during treatment with biological disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis patients：a report from the ad hoc committee for safety of biological DMARDs of the Japan college of rheumatology[J].Mod Rheumatol，2013，23:297-303.

[16]Kurt A，Tumkaya L，Turut H，et al.Protective effects of infliximab on lung injury induced by methotrexate[J].Arch Bronconeumol，2015，51(11):551-557.

[17]WHO Pharmaceuticals Newsletter editors.Safety of medicines：leflunomide-worsenining of respiratory symptoms[J].WHO Pharmaceut News letter, 2004，(2):1-6.

[18]Sawada T，Inokuma S，Sato T，et al.Leflunomide-induced interstitial lung disease：prevalence and risk factors in Japanese patients with rheumatoid arthritis[J].Rheumatology，2009，48(9):1069-1072.

[19]张红，刘祖雄，金琛，等.国内近5年来氟米特致呼吸系统不良反应概况[J].中国药业，2012，21(22):109-110.

[20]Samy Suissa，Hudson M，Ernst P.Leflunomide use and the risk of interstitial lung disease in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，2006，54(5):1435-1439.

[21]Ishaq M，Muhammad J S，Hameed K，et al.Leflunomide or methotrexate? Comparison of clinical efficacy and safety in low socio-economic rheumatoid arthritis patients[J].Mod Rheumatol，2011，21:375-380.

[22]Parry S D，Barbatzas C，Peel E T，et al.Sulphasalazine and lung toxicity[J].Eur Respir J，2002，19(4):756-764.

[24]Katsenos S，Antonogiannaki E M，Psathakis K.Sulfasalazine-induced hypereosinophilic obliterative bronchiolitis[J].Arch Bronconeumol，2016，52(2):107-117.

[25]Tomioka R，Jr K T.Gold-induced pulmonary disease：clinical features，outcome，and differentiation from rheumatoid lung disease[J].Am J Respir Crit Care Med，1997，155(3):1011-1020.

[26]Blancas R，Moreno J L，Martín F，et al.Alveolar-interstitial pneumopathy after gold-salts compounds administration，requiring mechanical ventilation[J].Intens Care Med，1998，24(10):1110-1112.

[27]Atzeni F，Boiardi L，Sallì S，et al.Lung involvement and drug-induced lung disease in patients with rheumatoid arthritis[J].Expert Rev Clin Immunol，2013，9(7):649-657.

[28]Martinus A F J，van de Laar，Westermann C J J，et al.Beneficial effect of intravenous cyclophosphamide and oral prednisone on D-penicillamine-associated bronchiolitis obliterans[J].Brief Report，1985，28(1):93-97.

[29]Cannon G W.Antirheumatic drug reactions in the lung[J].Baillière Clin Rheumatol，1993，7(1):147-171.

[30]Dixon W G，Hyrich K L，Watson K D，et al.Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy：results from the British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR)[J].Ann Rheum Dis，2010，69(3):522-528.

[31]陈勇，李媛.依那西普治疗类风湿关节炎继发肺部感染2例分析[J].实用医院临床杂志，2012，9(2):182.

[32]Koike T，Harigai M，Inokuma S，et al.Postmarketing surveillance of the safety and effectiveness of etanercept in Japan[J].J Rheumatol，2009，36(5):898-906.

[33]Roubille C，Haraoui B.Interstitial lung diseases induced or exacerbated by DMARDS and biologic agents in rheumatoid arthritis：a systematic literature review[J].Seminars Arthrit Rheumat，2014，43(5):613-626.

[34]Herrinton L J，Harrold L R，Liu L，et al.Association between anti-TNF-αtherapy and interstitial lung disease[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf，2013，22(4):394-402.

[35]Martin S，Gaelle J，Jean Louis K，et al.Organizing pneumonia after rituximab therapy：two cases[J].Joint Bone Spine，2008，75(3):362-365.

[36]Naqibullah M，Shaker S B，Bach K S，et al.Rituximab-induced interstitial lung disease：five case reports[J].Eur Clin Respir J，2015，(2)：1-5.

[37]胡美绘，孙安修.53例药源性间质性肺炎的文献分析[J].中国药物警戒，2014，11(6):347-350.

[38]Teichmann L L，Woenckhaus M，Vogel C，et al.Fatal pneumocystis pneumonia following rituximab administration for rheumatoid arthritis[J].Rheumatology，2008，47(8):1256-1257.

[39]Salliot C，Dougados M，Gossec L.Risk of serious infections during rituximab，abatacept and anakinra treatments for rheumatoid arthritis：meta-analyses of randomised placebo-controlled trials[J].Ann Rheum Dis，2009，68(1):25-32.

[40]Hadjinicolaou A V，Nisar M K，Parfrey H，et al.Non-infectious pulmonary toxicity of rituximab：a systematic review[J].Rheumatology，2012，51(4):653-662.

[41]熊海林，袁霞.分子靶向抗肿瘤药物与间质性肺疾病[J].肿瘤防治研究，2011，38(5):597-600.