中医药治疗糖尿病肾病的研究进展

王 琦，李小会

(陕西中医药大学基础医学院，陕西 咸阳 712046)

糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy，DN)是糖尿病主要的微血管病变之一，也是威胁人类健康的重大疾病之一。现代医学认为，DN的主要发病机制有糖代谢紊乱、氧化应激、血流动力学改变、炎性递质、细胞因子、生长因子、内质网应激等造成肾小球基底膜增厚和系膜基质增加、足细胞损伤，其中糖代谢紊乱是主导因素。严格控制血压、控制血糖、选用他汀类降脂药特别是选择血管紧张转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)是目前公认的延缓DN发展的主要治疗措施，但这些措施的疗效有限，临床期DN患者仍不可避免地会进展到终末期肾衰竭。临床上许多DN患者采用中西医结合的方法进行治疗，结果发现中医药具有防治DN的作用[1-2]。本文就近年来中医药防治DN的研究进展进行综述。

1 中医学对DN病因病机的认识

1.1 病因的认识 中医将其归属于中医消渴病肾病、水肿、腰痛、关格等病范畴。中医学对其病因归纳为先天不足、外邪侵袭、饮食不当、情志失调、劳逸失度、失治误治。《灵枢·五变》云：“五脏皆柔弱者，善病消瘅”，而西医学所谓的“基因遗传性”直接体现了这一思想。“余闻百疾之始期也，必生于风雨寒暑……或为消瘅”，说明外邪侵袭，久及肾脏而为患。饮食不节、过食肥甘，久积化热而为病。刘完素《三消论》言:“消渴者…耗乱精神……”“五志过极，皆从火化”，阐明情志为致病之因。劳逸失度，过逸则机体机能减退，脾肾亏虚，久则耗伤人体精气引发本病。《外台秘要·消渴消中》曰：“房劳过度，致令肾气虚耗……肾燥则渴”，便说明了过劳亦可致病。人体脏腑之间紧密相关，消渴日久，失治误治，可导致DN的发生。

1.2 病机的认识 参阅历代文献，对DN相关病机描述中，普遍认可该病“本虚标实，虚实夹杂”的病机特点，本虚以肾的阴两虚阳为根本，标实则指痰、湿、瘀、毒。但因各医家对疾病认识、立论依据及出发点不同，其主张也各不相同。

曹恩泽认为脾肾功能失调是 DN 发生的根本原因，脾气亏虚，气化功能失调则运化无权，水谷之精微输布失司，气血生化无源，导致气血亏虚; 肾气亏虚，气化功能失常，关门开阖不利，加之脾虚不能运化水湿，致水湿滞留，泛于肌肤发为水肿; 肾脏封藏失司，致精微下泄，加之脾虚不能统摄，故致精微漏出而生蛋白尿[3]。赵纪生亦认为DN的病机以肾气阴两虚和脾气虚弱为基础，日久气虚及阳，阴损及阳，最终阴阳俱败[4]。王钢柱等[5]提出肝失调畅、气机紊乱是糖尿病的病机关键。肖玲等[6]认为肝郁化火，伤阴灼津，久则致病。张永杰教授认为脾虚是DN的病机之本，并指出痰、瘀即是致病因素，又是病理产物[7]。高彦彬教授认为肝肾气阴两虚、肾络瘀滞，久而浊毒内停，五脏受损，气血阴阳衰败而致糖尿病肾病[8]。任爱华等[9]认为，三焦心脾肾之阳气不足，决渎失职是糖尿病肾病的基本病机。曹和欣等[10]认为DN的病机是一个动态演变过程，早期以阴虚为本，日久气阴两虚，后期发展为阴阳俱虚，虚则血行涩滞而血瘀，瘀血存在于DN病程的始终。 张佩青认为脾肾亏虚是DN的主要病理基础，湿浊瘀血是DN 的主要病理产物[11]。张柏林认为脾肾失调、正气衰败为发病之本，痰、湿、热、瘀蕴结，毒邪弥漫三焦为致病之标[12]。久病入络，久病必瘀，瘀血既是DN病程中逐渐形成的病理产物，又是贯穿始末的致病因素。南征教授认为，DN的发生是疾病迁延，气阴两伤，阴损及阳，渐致血脉瘀阻，积聚日久，毒随邪生，毒损肾络而成，毒损肾络为本病核心[13]。朴春丽等[14]指出关键在于毒损肾络，或因消渴病日久，或因胎毒为患，循经入络。同样，檀金川教授认为消渴日久，痰瘀浊毒损及肾络，当以泄浊解毒与活血通络法治疗[15]。陆付耳[16]认为气阴两虚之中亦有阳虚，杂有糖毒，当益气养阴，兼顾解毒扶阳。黄祥武亦认为此病乃肾阳虚衰，热毒内蕴，倡解毒扶阳法，立“解毒扶阳方”[17]。郭立中论述此病脾肾阳虚而浊壅三焦，坎中一阳不足则肾失气化，清浊不分[18]。三焦气化失司，气、血、津液无以化生布达，脏腑失养，代谢废物不得出，内积成毒，进而损伤人体元阳，治疗提倡扶阳泄浊法。朱章志等[19]和江丹等[20]从《伤寒杂病论》出发，认为DN论治应“首辨阴阳，再辨六经”。“阴虚燥热”为阳气失于收藏所致。DN病机为“太少并病”，早期DN虽有口干多饮、形体肥胖、大便初硬等“燥热”之象，但同时伴有大便初硬后溏、倦怠乏力等“太阴虚寒”之证，其中阳气不足为本源，“燥热”为衍生标象，以“太阴虚损，清气下陷”为主要病机，以理中汤为代表方。晚期病机为三阴受寒而少阴为主，阴水内蕴；治疗上，太阴重在“温运”，以理中类方为代表；少阴首在“温扶”，以四逆汤为代表。

2 中医药治疗DN的临床研究

近年来中医药治疗DN的临床研究迅猛发展，有辨证分型治疗、专方专药、中成药及中药外治法等，但总以辨证论治为核心。

2.1 辨证论治 基于对DN病因病机的认识和临床症状个体化，诸多医家根据自身多年临床经验提出不同治法，但辨证分型本虚以气阴两虚、肝肾阴虚、脾肾两虚为多，标实以瘀血为主兼水湿、痰浊、瘀血，同时临床注重健脾益肾养肝等药物的应用[21-22]。刘国安[23]将DN患者辨证分型为4型：①肝肾阴虚型，治以滋养肝肾，方用知柏地黄丸加减；②气阴两虚型：治以益气养阴，药用生脉散加减；③阴阳两虚型：治以温阳化气利水，方用金匮肾气丸加减；④湿热内蕴型，治以清热利湿，方用小蓟饮子加减。康广水[24]将DN辨证分为4型：肺胃热盛治疗以清胃泻火，养阴润肺，白虎汤合增液汤加减；肝肾阴虚治疗以滋补肝肾，养阴清热，六味地黄丸合玉液汤加减；气阴两虚治疗以益气养阴，活血化瘀，参芪地黄汤合补阳还五汤加减；阴阳两虚治疗以阴阳双补，活血化瘀，排毒降浊，金匮肾气丸合桃红四物汤加减。陈以平将本病分为3型：气阴两虚型，治以益气养阴，重用黄芪，方用沙参麦冬汤合六味地黄丸加减;脾肾亏虚、气虚血瘀型，治以健脾补肾、益气活血，方用金匮肾气丸合补阳还五汤加减; 瘀浊内蕴，水湿泛溢证，治以温肾利水、化瘀泄浊为主，方用真武汤合桂枝茯苓丸加减[25]。何志明等[26]将本病分为 4 种证型: 气阴两虚型，治用益气消渴丸加减;肝肾不足型，治用杞菊地黄汤加减;脾肾两虚型，治用济生肾气丸加减;肾虚血瘀型，治用参芪地黄汤合补阳还五汤加减。

2.2 专方专药 姚芳[27]观察方水林名老中医的扶正祛浊方治疗DN的疗效，2组均为40例患者，对照组予单纯基础治疗，治疗组在对照组治疗基础上服用扶正祛浊方，治疗12周。结果治疗组总有效率 85%，明显高于对照组的57.5%(P<0.05)，治疗组较对照组能明显改善中医症状；治疗组在降低尿蛋白/肌酐比值、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)等方面明显优于对照组(P均<0.05 )。韩晶晶等[28]将100例早期气阴两虚型DN随机分为治疗组和对照组各50例，2组均予缬沙坦治疗，治疗组在此基础上采用参芪地黄汤，治疗8周。结果2组治疗前后血压水平、空腹血糖、糖化血红蛋白、血清肌酐、尿微量白蛋白、尿NAG水平和中医证候积分值均有不同程度下降(P均<0.05)，治疗组在尿微量白蛋白、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶和疾病症状改善方面均优于对照组(P均<0.05) 。唐学敏[29]将76例DN患者随机分为对照组和治疗组，对照组予常规降糖、降压治疗，治疗组在对照组治疗的基础上服用加味升降散水煎剂，治疗4周后，治疗组总有效率为81.58%，对照组为57.89%。治疗组治疗后尿蛋白、尿素氮和血肌酐与治疗前和与对照组比较均有统计学意义(P均<0.05)。颜彦[30]将128例DN患者随机分为治疗组和对照组各64例，治疗组患者采用当归补血汤加味治疗的各项血脂指标及同型半胱氨酸水平均显著优于对照组,如总胆固醇、三酰甘油等,差异显著(P均<0.05)。治疗组患者采用当归补血汤加味治疗的临床总有效率为92.2%，显著高于对照组的75.0%(P<0.01)。

2.3 中成药 王祥生等[31]将早期DN脾肾亏虚血瘀证患者随机分为试验组和对照组各30例，对照组予西医基础治疗，试验组在此基础上予以健脾补肾活血为原则组方的灵芝健肾胶囊。用药8周后，对照组总有效率为60.0%，试验组为93.3%，且试验组治疗后中医证候积分、FPG、HbA1c、尿微量白蛋白排泄率、24 h尿蛋白定量均较对照组明显下降(P均<0.05)。吕忠民等[32]在贝那普利治疗基础上联合金芪降糖片治疗DN患者155例，连续治疗12周，结果：金芪降糖片观察组与对照组的总有效率分别为88.4%，67.7%，观察组24 h UMA、TC、TG、HbA1c、BUN、Cr的下降幅度优于对照组(P均<0.05)。倪青等[33]将DN患者随机分为治疗组146例和对照组78例，在2组均接受常规治疗的基础上，治疗组加用芪药消渴胶囊，对照组给予安慰剂。用药12周后，中医证候疗效治疗组总有效率为85.62%，对照组为70.51%，2组治疗后比较,治疗组糖化血红蛋白、TG、TC、LDL-C以及肾功能、UAE、UPQ均优于对照组(P均<0.05)。张霞[34]在贝那普利结合参麦注射液治疗DN患者，将DN患者分为对照组和观察者各41例，前者予以贝那普利，后者予以贝那普利联合参麦注射液，治疗后,2组患者的BUN、Cr、24 h UAE等指标明显低于本组治疗前(P均<0.05)；观察组治疗后BUN、Cr、24 h UAE等指标明显低于对照组(P均<0.05)。

2.4 中医外治法 中医药外治法治疗DN亦有一定的疗效，被广泛应用。王东济等[35]观察中药保留灌肠法治疗DN Ⅳ期的疗效。对照组予常规基础治疗，治疗组在此基础上配合中药保留灌肠。结果：治疗组总有效率为86.1%，对照组总有效率为61.1%(P<0.01)；治疗组SCr、BUN、24hPRO明显低于对照组(P均<0.01)。黄菊等[36]观察中药足浴辅助治疗DN的疗效。将40例DN患者分成试验组和对照组各20例，试验组在常规治疗的基础上予中药足浴辅助治疗20 d，对照组仅接受常规治疗。结果：治疗组总有效率80%优于对照组40%(P<0.05)；2组治疗后BUN、SCr和24hPRO均较治疗前下降，且试验组优于对照组(P<0.05)；试验组治疗后证候积分也明显低于对照组(P<0.01)。邢晓梅等[37]观察针刺结合中药联合西药治疗早期DN的疗效。将120例患者随机分为治疗组和对照组各60例，2组均予西医治疗，治疗组在此基础上，采用中药汤剂口服联合每周5次针刺治疗，30 d为1个疗程，2个疗程后统计疗效。结果治疗组总有效率为93.33%，明显优于对照组的73.33%(P<0.05)。汪爱民等[38]更多还原观察中药穴位敷贴透皮给药治疗早期DN的效果。将80例早期DN住院患者按单、双号分为对照组和观察组各40例。对照组给予常规，观察组在对照组的基础上，采用双肾俞中药穴位敷贴透皮给药联合红外线烤灯治疗。结果观察组总有效率达70.00%，明显高于对照组的42.50%；观察组UAER及UMALB明显低于对照组。

3 中医药防治DN的实验研究

孙敏等[39]研究益气解毒方对DN大鼠肾小管上皮细胞线粒体自噬作用机制。与模型组比较，益气解毒方能够增加DN大鼠体质量，改善DN大鼠BUN、SCr、GLU、TG、CHOL及Alb等血、尿生化指标(P<0.01)，并能抑制肾小管上皮细胞线粒体过度自噬，显著降低LC3-Ⅱ、p62、Nix蛋白及Nix mRNA的表达(P均<0.01)。邓顺有等[40]制备DN大鼠模型，探讨活血降糖胶囊对DN大鼠足细胞Nephrin、Podocin、CD2AP表达的影响。结果发现活血降糖胶囊组24hPRO明显降低(P<0.05)，Ccr明显升高(P<0.05)，肾组织Nephrin、Podocin、CD2AP蛋白表达水平均明显上调(P均<0.05)。罗文娟等[41]予高脂饮食联合右肾切除建立DN模型，观察左归降糖益肾方治疗DN的效果。术后8周中药组给予左归降糖益肾方溶液，西药组给予格列喹酮片和贝那普利片，连续8周。结果显示：中药组与西药组空腹血糖、Um A1b及Bax mRNA和蛋白表达均较模型组明显降低，Bcl-2 mRNA和蛋白升高(P<0.01)，而中药组与西药组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

4 展 望

随着DN病情的进展，机体的损伤机制复杂多变，各类损伤信号相互促进。因此，单一的治疗靶点，并不能有效控制病情。而中医的整体辨证理念，结合中药多环节、多靶点的作用特性，对于治疗DN具有一定的优势。但是中医药临床及科学研究中还存在着诸多问题：如临床研究存在样本量小、疗程长短不一、疗效评价标准不统一等问题，使研究结果缺乏说服力。中药复方的作用机制较少，深层次的分子生物学水平的实验研究开展相对较少。这些都需在今后继续努力，不断完善。