青年单纯收缩期高血压研究进展*

叶润宇 龚深圳 综述 陈晓平 审校

(四川大学华西医院心内科，四川 成都 610041)

近年来，青年人群越来越容易发生中风、肾脏疾病，心血管疾病的死亡率也在增加[1-2]。青年高血压的增多部分是由超重和肥胖造成的[3-4]。然而，目前对青年人群的血压管理并没有共识，尤其对青年单纯收缩期高血压患者。关于青年ISH的临床结局的研究较少，关于它是否是“假性”高血压仍有争议[5-7]。因此，研究青年ISH的病因，对制定出针对个体的治疗策略具有重要的临床意义。本文就其流行病学、发生机制及治疗等方面进行综述。

1 青年单纯收缩期高血压的流行病学

单纯收缩期高血压(Isolated systolic hypertension，ISH)定义为收缩压(SBP)≧140mmHg和舒张压(DBP)<90mmHg[8]，是老年高血压最常见的形式，主要由于大动脉僵硬度增加和动脉顺应性降低。ISH对不良预后有重要的预测作用，因为它常与心血管和肾脏疾病有关[9-10]。尽管ISH常发生于老年人，但青年人中并不少见。Staessen等[11]是第一个根据年龄调查ISH发病率的。研究者认为ISH发病率和年龄之间是J型曲线关系，即30岁人群的发病率为2%～8%，40～50岁人群发病率较低(0.1%～0.8%)，而70岁后患病率急剧增加(>12.6%)。人口学研究中，青年ISH的发生率差别较大，在2%～8%之间，高血压人群中的发生率为14%～50%[12]。这与人群特点如年龄、种族、肥胖有关。在中国，Huang J等研究了15540名35～74岁的中国成人，其中7.6%为ISH, 7.4%为收缩期舒张期高血压(systolic-diastolic hypertension,SDH),4.4%为单纯舒张期高血压(isolated diastolic hypertension,IDH)，ISH的发生率随着年龄而增加，而老年女性较老年男性更高，农村发生率高于城市[13]。英国的Enigma研究表明，ISH是17～27岁青年人群中最常见的高血压(发生率约8%)[14]。美国国家健康和营养调查(NHANES)的数据表明，18～39岁的美国人中，未经治疗的ISH的总体发生率在1988～1994年为0.7%，1999～2004年间增加了一倍(1.6%)[15]，2005～2010年进一步增至1.9%[16]。这种不利趋势背后的机制还不明确，但是肥胖、吸烟、生活方式和营养状态的改变(包括摄盐和甜食的增加)是青年人ISH患病的潜在原因[15]。

2 青年单纯收缩期高血压的发病机制

2.1 高动力状态 美国的Stevo Julius是最早研究青年高血压发病机制的人之一[17]。在平均年龄32.6岁的691名健康村民中进行的Tecumseh研究中，Julius观察到，临界高血压人群(37.4%)较正常血压人群(10%)的高动力状态更常见。高动力状态的特征是心率和心脏指数增加，血浆去甲肾上腺素水平增加，提示这些年轻人群的交感亢进。也有其他学者证实了临界到轻度高血压的交感过度活跃的存在[18-20]。在HARVEST研究中[21]，利用心率变异性的频谱分析，Paolo Palatini等人探讨了自主神经系统活动在决定进展为持续性高血压中的作用，筛查了163名Ⅰ级高血压和28名正常血压者作为对照，发现超过1/3的的受试者心率变异性降低，交感优势明显。6年的随访中，这组人群较没有自主神经系统功能障碍征象的人群更易发展为持续性高血压。此外，尽管他们年轻，但他们的胆固醇水平增加，且动脉弹性降低。在进一步分析中，HARVEST将参与者根据心搏量和心率分组。在这2种血流动力学变量中从第一到第三分位数，都观察到脉压的逐级增加，表明高动力状态是外周脉压的重要决定因素。

2.2 心搏量及动脉僵硬度增加 McEniery等人的Enigma研究对青年ISH的发病机理做了新贡献[14]。他们测量了17～27岁的1008名个体外周和中心动脉压，大动脉的脉搏波速度(aortic pulse wave velocity,PWV)，心输出量(cardiac output,CO)，心搏量(stroke volume,SV)和外周血管阻力。观察到ISH患者较血压正常者有较高的外周和中心动脉压、脉搏波速度、心输出量和心搏量，而在脉压放大、心率和外周血管阻力间二者没有差异。与原发性高血压患者相比，ISH患者有较低的平均动脉压、心率和外周血管阻力，而脉压放大、大动脉脉搏波速度、心输出量和心搏量更高。因此，他们证实了心搏量增加是青年ISH患者的决定因素，也为动脉僵硬度是ISH的新的可能的决定因素提供了证据。在其研究的ISH患者中，41%的患者PWV和SV都增加，28%只有CO增加，20%只有PWV增加，11%两项指标都正常，表明ISH是一个有多种可能原因的异质性群体。McEniery等人的Anglo-Cardiff Collaborative试验研究称，尽管青年ISH较血压正常者的脉压放大现象明显，但心搏量升高更显著[22]，者表明心搏量在青年ISH发生中的重要作用。青年ISH的心搏量增加有可能发展为持续性高血压，因此应考虑其潜在的临床意义[17， 23]。但缺乏青年人群的长期随访的前瞻性研究，因此不能确定ISH是否会发展为原发性高血压。目前唯一的数据来自弗明翰心脏研究，该研究中，尽管基线时的平均年龄是45岁，ISH增加了未来发展为SDH的风险[24]。在其他一些欧洲研究中，ISH和血压正常者的心输出量、心搏量和主动脉僵硬度无差异[25-26]。这些研究在人口和方法上的差异，可能是导致结果不一致的原因。

2.3 中心动脉压和脉压放大现象 一些作者认为，青年ISH完全是良性的，称其为“假性高血压”[25, 27-28]。该现象最早是由O’Rourke等人在一项招募了6名14～23岁的ISH男性的小型观察性研究中描述的[27]，这几位年轻人相比同年龄段人群身高较高。该研究使用SphygmoCor系统进行脉搏波分析，通过桡动脉扁平张力测定法评估中心动脉波形，发现青年ISH的中心收缩压实际上是正常的，并且肱动脉处测量到的升高的收缩压是由于来自升主动脉到上肢动脉(桡动脉和肱动脉)的脉压放大效应。脉压放大被认为是大动脉僵硬度降低、外周血管阻力降低、反射波从外围返回的结果。因此，他们将青年ISH称为“假性”高血压。而目前在青年人群中没有中心动脉压和压力放大的生理参考值，因此，青年ISH患者中的中心动脉压和压力放大是否是正常的仍有待确定。

中心动脉压，反映了灌注靶器官(例如大脑，心脏和肾)的压力，已有研究表明其较肱动脉压与靶器官损害和伴随的心血管疾病更相关[29-31]。然而中心动脉压测量的临床实施仍然具有挑战性，目前评估中心动脉压的金标准方法是侵入性测量(即心导管检查)，这对健康个体是不现实的。因此，已开发出无创测量，包括从远端到主动脉(如颈动脉、肱动脉、桡动脉)的压力波形记录，使用平面压力波测定对肱动脉血压值进行校准[29]。

然而O’Rourke等人的结果仅仅局限于少数有选择性的个体。因此，Mahmud等人调查了174名医学生，其中11人确诊了ISH[28]。这11人都是不吸烟且热爱运动的高个子男性。同样使用了SphygmoCor设备，发现从肱动脉到中心动脉，他们较血压正常者有增强的收缩压放大效应(31mmHg),而血压正常者为20mmHg，表明心率低、中心动脉弹性高的健康、活跃男性出现了继发于压力增强的假性收缩期高血压。McEniery等在ACCT III中证实了青年ISH中脉压放大的决定作用[32-33]。这项研究的目的是探究4421名18～92岁个体中，年龄在何种程度上改变传统心血管危险因素对动脉僵硬度和脉搏波反射的影响[32]。他们观察到脉压放大现象在血压正常者和ISH者中都比老年人高，而ISH患者又高于血压正常者。然而他们也观察到，特别是在<30岁的年龄组中，心搏量增加对ISH的作用远大于脉压放大[33]。从上面的数据可以看出，ISH是一个非常异质的状态，可能包括不同的高血压类型。HARVEST研究中也表明了这个结果[26]，在该研究中，67名ISH患者根据中心动脉压分成2组(以是否超过中位值120.5mmHg分为高低2组)，然后和血压正常组比较。这些患者中，中心动脉压低者发展为持续性高血压的风险较血压正常者轻度升高，而低于中心动脉压高的患者。因此，作者认为当中心动脉压低时，青年ISH患者发展为持续性高血压的风险较低，此时不必治疗。此外，中心动脉压高的患者大动脉和小动脉的顺应性降低，总的外周阻力增加。这些中心动脉压高的患者和ENIGMA研究中描述的动脉僵硬度增加的人群类似[14]，应该仔细地随访，看他们是否需要降压治疗。

2.4 白大衣效应 Julius描述了另一个在青年ISH发病机制中可能起作用的因素是在临界性至轻度高血压患者中观察到的白大衣效应[17]。他们观察到运动机能亢进的高血压年轻人相比家庭自测血压有更高的诊室血压，而运动机能正常的高血压和正常血压者在诊室和诊室外血压中差异很小，提示白大衣效应是高动力状态的一个重要组成部分。最近Lurbe和他的同事探索了白大衣效应在ISH中的作用[34]。他们调查了593名平均年龄12.2岁的超重和肥胖儿童，根据高血压亚型分为血压正常组，ISH组，正常高值收缩压组，IDH组；同时测量了中心动脉压和动态血压。在ISH组，只有25%的儿童中心动脉压高，而SDH组50%儿童中心动脉压高。如预期的那样，ISH组的脉压幅度最高。动态血压监测结果显示，大多数中心动脉压正常的ISH儿童是白大衣高血压。

3 青年单纯收缩期高血压的临床结局

ISH的临床意义可以通过对高血压引起的心、肾、血管等的早期器官损害的研究来评估。而目前关于ISH的早期器官损害的研究很少。Radchenko等比较了低、高中心动脉压组ISH患者(平均年龄32.2岁)的靶器官损害，超声心动图和颈动脉彩超数据在2组人群中并无差异，可能因为患者患高血压的时间较短(平均2.8年)[35]。Sorof等[36]观察到的儿童ISH中，动脉内膜中层厚度比血压正常者高，而比IDH患者低。

目前已有研究表明，在年轻的成人中，平均收缩压/舒张压和未来生活中伴随而来的心血管疾病有相关性[12, 37-38]。然而，这些研究没有检查高血压亚型的风险：如ISH、IDH和SDH。Strandberg等人在3267名30～45岁的芬兰男性中研究了ISH对心血管疾病死亡率的影响，随访了32年，但只有17名参与者被归类为ISH[39]。 Rutan等[40]对317871名35～57岁的美国白人进行了超过6年的随访，证明ISH(定义为SBP≥160 mm Hg和DBP<90mm Hg)与冠心病(CHD)的死亡率风险增加相关。但其定义不适用于目前的临床实践，参考值应包括收缩压在140～159mm Hg之间。

关于青年ISH的风险最有力的证据，来自Yano等使用的芝加哥心脏协会工业研究检测计划数据的研究[12]。基线时对18～49岁15868名男性和11213名女性(平均年龄34岁)的CVD风险进行了调查，其中85%为非西班牙裔白人。所有患者在基线时均无冠心病，未接受降压治疗。参与者根据坐位肱动脉血压分组(血压水平分类依据JNC7定义[41])。平均31年的随访期间，有心血管疾病死亡1728人，1168人死于冠心病，223人死于中风。对年龄、种族、教育程度、体重指数、吸烟、总胆固醇和糖尿病进行了Cox比例风险模型的调整，结果显示，男性ISH患者心血管疾病和冠心病的风险与正常高值血压者相似，低于单纯舒张期高血压或收缩舒张期高血压患者的风险。女性ISH患者中与ISH相关的心血管疾病和冠心病风险高于正常高值血压或单纯舒张性高血压患者，低于收缩期舒张期高血压患者。年龄(<40或≥40岁)和ISH之间的相互作用与CVD死亡风险之间并没有统计学意义。

正常高值血压(发展为高血压的前兆，但也和动脉粥样硬化的发生有关)和该研究的ISH之间有相似的心血管疾病死亡风险，可以理解为男性ISH是高血压的一种较早期临床阶段。与男性不同，女性ISH死亡率高于正常高值血压组。ISH的临床意义，包括它的病理生理学，如何因性别而不同，从目前的研究来看并不明确。一般来说，女性与男性相比，由于有更大的中心脉压和增强指数及较小的脉压放大现象，而有更高的中心动脉压[42]。ISH患者的肱动脉脉压差高，因此其中心动脉压可能升高，尤其在女性中。

4 青年ISH的治疗

青年ISH患者是否应该开始药物治疗仍存在争议[6-7]。根据2013年ESH指南[8]，没有证据表明这些患者能从药物治疗中获益。基于现有证据，这些年轻人应该仅仅接受生活方式的建议，并密切观察。生活方式的改变，包括饮食干预(限盐和增加钾、多食蔬菜、水果)、减肥、戒烟和有氧运动，是青年ISH管理的基本方法。一项随机对照试验的荟萃分析表明，在45岁以下的成年人，通过能量限制，体育活动或两者结合的手段，接近5kg的减重可使收缩压降低5mm Hg[43]。2016ESH指南对儿童和青少年建议测量中心动脉压来更好地评估ISH患者的风险状况，但没有提及基于这项评估相关的治疗[44]。NICE指南建议，40岁以下的Ⅰ级高血压患者，并且没有靶器官损害、心血管疾病、肾脏疾病或糖尿病的证据，应该仅评估继发性高血压的原因，并对靶器官损害进行详细评估[45]。这也表明，ISH患者不应该接受药物治疗。

5 小结与启示

本综述为青年ISH患者形成异质性群体提供了证据。他们有不同的血流动力学模式，如由于交感优势而导致心搏量增加，和/或动脉僵硬度增加，或者可能有动脉弹性增加，伴有从外周到中心部位的脉压放大。目前并不支持在青年ISH人群中适用降压治疗。通过24h动态血压监测发现白大衣高血压，记录到正常的中心收缩压以及早期器官损害的缺乏，都有理由支持不对他们进行治疗。而且降压药物会产生副作用，一些药物也会限制体力运动[46]，随之降低青年人群的生活质量。未来需要长期的随访研究来确定青年ISH是否是良性疾病来帮助诊断和治疗，以使患者获益。

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