我国进口专利药现状及价格谈判

张 堃, 曹诗燕,熊林平

(1.海军军医大学卫生勤务学系卫生事业管理学教研室，上海 200433;2.上海昊海生物科技股份有限公司研发部,上海 200336;3.海军军医大学附属长海医院儿科，上海 200433)

专利药品研发投入高，市场准入难度大，受法律保护且价格高昂。同时，专利药品又具有公益属性，在国际规则(如WTO)中允许出于人类健康原因对部分药品专利实施强制许可，但其经济性和公益性之间始终存在紧张关系。为鼓励药品研发企业对专利药的技术及经费积极投入，促进患者用药可及性，平衡专利药品特殊经济属性与共有公益属性之间的矛盾，我国对专利药定价制度进行积极的探索和尝试。2015年我国取消包括专利药在内的大部分药品最高零售价限制[1]，对部分专利药品、独家生产药品，通过公开透明、多方参与的价格谈判机制定价[2]，而谈判机制形成药品价格首先要确定价格标准。进口专利药品是我国专利药品的很大组成部分，在定价方面仍存在一些问题。

1 进口专利药品现状

1.1我国专利药多为进口药品国内自主专利储备不足进口专利药价格昂贵从全球来看，我国作为发展中国家拥有自主知识产权的新药品种储备不足，产品开发实力相对薄弱。据中国医药工业信息中心统计，截至2016年10月底，全球专利药品约500个，而中国大陆专利药品仅54个[3]，仅约占全球专利药品的1/10。在我国专利药品市场中，进口专利药品始终占据大量市场份额并保持快速发展的势头，2013年我国共进口药品197.33亿美元，较2009年增长76.0%，平均增速在10%以上[4]。需进口的药品多为国内不能生产的临床治疗急需用药，且大部分是专利药品[5]。按照我国药品市场准入注册分类[6]，从药品生产企业国别角度，可以将专利药品分为进口专利药品和国产专利药品。进口专利药品是指境外生产的处于专利保护期的药品申请在中国境内上市销售，国产专利药品是拥有专利的国家一类新药(指化学药品和生物制品)。据中国医药工业信息中心统计，截至2016年10月底，我国进口专利药品共有265个，其中在中国大陆获得核心专利的药品仅48个，占进口专利药品的18.1%；国产一类新药共22个，其中在中国具有核心专利的药品仅6个，进口专利药品和国产专利药品(指具有核心专利的药品)的数量比例约为8∶1[3]。

1.2通过价格谈判机制我国部分专利药品价格已有所下降进口专利药品同时作为进口药品和专利药品，技术科技含量高且价格普遍高于国产药品。为降低专利药品、进口药品的价格，增加患者用药可及性，我国药品价格谈判机制积极实行并取得进展。卫计委办公厅2016年5月发布首批谈判定价的3个药品，降价均超过50%。人社部办公厅于2017年4月，发布《关于确定2017年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录谈判范围的通告》，将44个药品品种纳入2017年药品谈判范围[7]。同年7月，已有36个品种谈判成功，成功率达到81.8%，谈判成功的药品统一纳入药品目录乙类范围。谈判确定的支付标准与2016年平均零售价相比，平均降幅达到44%，降幅最高的达到70%，明显减轻参保人员药费负担[8]。谈判成功的36个药品中包括31个西药和5个中成药，31个西药中进口专利药品有22个，占71%。

2 进口专利药品价格对我国药品市场的影响

2.1进口国通过知识产权抬高进口药品价格对国产药品价格有传递作用美国、欧洲和日本等相对发达国家作为我国药品进口国，可能会利用其药物知识产权和贸易保护来阻止某些药品的全球合理流通，或借此抬高药品价格从中牟取“暴利”。黎东生[9]等，在2013年对我国广东、广西、福建、河南、云南、湖北、四川七个省份药品集中招标采购的药品中标价格进行统计分析，发现39 065种国产药品平均价格16.70元，992种进口药品平均价格328.04元，进口药品平均价格是国产药品的19.64倍。有的进口药品价格非常昂贵，例如美国基因技术公司生产的440 mg规格的注射用曲妥珠单抗，除四川省无采购外，2013年其他六省的平均采购价高达23 425.42元/支。张卫东等[10]的实证结果表明，进口药品价格的波动对国产西药价格有显著的传递效应，进口药品价格的上升一定程度和期限内会对国产同类药品起到价格示范作用，引起国产西药价格的上涨。

2.2我国部分进口专利药品上市价格与国家意愿支付水平不匹配专利药的研发成本相对较高，制药企业往往选择在多国上市，不断开拓市场使得利润最大化，而在不同国家上市的注册费用作为市场准入成本相较临床和研发成本偏低，可忽略不计。根据Ramsey最优价格的概念，同一商品在不同国家市场的价格，因需求弹性的不同而不同，对价格敏感的使用者应制定比对价格不敏感使用者更低的价格。在实践中，低收入水平国家因对价格更为敏感，其实付的费用也较高收入水平国家低[11]。在现有价格体系下，基于价值定价中一个国家意愿支付的阈值取决于民众对医疗健康的意愿支付，而一国民众意愿支付能力与该国人均GDP水平密切相关，不同国家意愿支付能力和支付水平会造成基于价值定价价格的不同。根据丁锦希等[12]，对诺华与罗氏共同开发的一种治疗包括湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿等眼科疾病的专利药诺适得(Lucentis)价格的研究，该药品从2006年7月在美国上市至今，已在全球100多个国家上市。对诺适得在英国、法国、美国、澳大利亚、意大利、瑞士、日本、荷兰和中国9国价格的比较，中国的价格为9 718元人民币排名第二，高于除美国外的其他7个发达国家。中国作为中等收入国家人均GDP世界排名第69位[13]，进口专利药的价格与其他上市国家相比应形成价格差异，以适应我国经济发展水平和意愿支付水平。

2.3价格谈判机制中价格对销量与总销售额的影响专利药是指拥有专利权并且处于专利保护期的药品，具有非常高的研发成本与周期，在美国，新药从开发到上市销售，平均需要10亿美元和10年时间。短时间内无相同有效成分药品竞争，市场竞争不充分，产品边际成本通常较低[14]，销售额一定程度上决定药品研发企业是否有足够的利润和动力投入到临床急需药品的研发中。虽然药品的需求价格弹性相对较低，但其依然符合市场经济规律，价格和销量相互作用共同影响销售额，进口专利药品价格谈判机制实施过程中必然面临着价格与销量之间的平衡。随着药品谈判机制的推进，一方面药品的价格将会大幅下降，另一方面药价下降可能带来销量的上升；在降价与销量之间取得平衡，从而保障其在中国市场的长足发展，成为进口药品需面对的新挑战，这在一定程度上冲击进口专利药市场。

虽然药品价格谈判的结果能够一定程度降低药品价格，减轻国家和患者负担，但是对进口企业来说，降价不一定会造成销量上升，即使销量有所上升，总销售额也不一定增加。进口专利药品价格下降，要求企业提高市场覆盖率以增加营业收入，而提高市场覆盖率会增加成本，可能会对扩大上市渗透的计划有影响，进而降低药物的可及性。对于2016年5月首批谈判成功的3个品种替诺福韦酯、埃克替尼及吉非替尼[15]，价格降幅均在 50% 以上。从首批谈判品种公布至2016年年底的半年时间里，3个品种在国内的市场表现不一。进口专利药吉非替尼和国产专利药埃克替尼均呈现出销售数量上升，总销售金额下降的趋势，进口专利药替诺福韦酯的销售数量和销售金额均呈现上升趋势[12]，具体以谈判价格定价的药品的长期收益、用药可及性和企业对新一轮创新专利药研发投入的积极性仍需市场的检验。

综上所述，我国进口专利药品价格普遍偏高，一定程度和期限内引起国产同类药品价格上涨。从国际专利药品市场价格看，我国作为中等收入国家意愿支付水平偏低，但同一专利药品的价格在国际上处于较高水平，与我国意愿支付水平不匹配。部分已通过价格谈判机制降价的进口专利药品销量上升，但总销售额有所下降。我国进口专利药品价格方面以上诸多问题都与专利药品定价是否合理有密切关系，对定价方法的研究显得尤为重要。

3 专利药品谈判机制价格形成方法

专利药品的价格谈判机制以一定的药品定价方法为基础，各国专利药或创新药定价方法主要有外部参考定价(External Reference Price, EPR)[16]、基于价值定价(Value-based Price, VBP)、成本加成、利润控制[17]和管理准入协议(Managed entry agreement, MEA)[18]等。国际上专利药品谈判机制中价格形成方法最常用的是外部参考定价(EPR)、基于价值定价(VBP)和管理准入协议(MEA)。

3.1常用传统专利药定价方法成本加成定价是以生产企业的实际经营成本为基础，加上一定的利润率构成药品出厂价格或零售价格。在没有可比药物或疗法的情况下，各国通常采用成本加成的方法确定价格。2015年之前我国药品采用成本加成的定价方法，在药价居高不下的情况下，我国取消药品加成，这种方法在国际上已不常用[19]。现今我国除部分药品外，均采用市场化定价，专利药通过谈判机制形成价格。

部分国家通过利润控制的方法代替药品价格管制，允许制药公司自行定制药品价格，仅要求制药公司销售给国家卫生服务体系的药品利润率保持在一定范围。利润控制的方法给予制药很大的空间用以调控销售药品的数量和价格，以使总体利润率在规定范围内最大化。这种模式的缺点在于不利于增强企业的成本控制意识[19]。

外部参考定价(EPR)是指通过参考该药品在国外一个或数个国家的价格作为本国药品价格谈判或者直接定价的基准的一种定价方法[20]。收集药品在一个或多个参考国的价格，通常选取一定范围内3个价格最低国家的平均值，应用于药品价格制定或药品谈判[21]。2013年，欧洲27国(英国脱欧后为26国)中有24个国家(英国、德国及瑞典除外)均使用外部参考定价。对于部分未在国外上市的进口专利药品，采用外部参考定价的方式，选择合适的对照药品相对困难，并非进口专利药品的最佳选择。

3.2基于价值定价是专利药定价趋势基于价值定价(VBP)是指根据药品的治疗价值制定价格，具体而言是指新药应用临床、药理及药物经济学等学科去评价一个新药与现有治疗方法相比，疗效是否更好，成本是否增加，是否适合推荐应用于特定适应证或患者亚组，主要方法为药物经济学的评价方法，有成本效益分析、成本效果分析、成本效用分析、最小成本法等。包括德国、澳大利亚、新西兰及加拿大在内的多国采取该种定价方法[22]。

各国新药较常用基于价值定价方法中的成本效果法(cost-effectiveness)[23]。从药物经济学评价结果运用情况看，重点在于新药价值的衡量，以增量成本效果分析(Incremental cost-effectiveness rate; ICER) 作为核心的评判标准，价值的衡量和判定需要与参照品进行比较。对新上市专利药品和参照品在临床治疗中的效果及耗费的成本进行比较，通过确定与本国国情相符的ICER可接受阈值λ，指导其推荐结论及价格参考范围的确定，ICER结果通常以与参照品相比申请药品每增加一单位效果所需要的成本来表示。对于定价者，往往将ICER 的结果转化为成本效用值k与国家意愿支付可接受阈值λ进行比较，ICER转化的成本效用值k用每增加一单位质量调整生命年(quality life-adjusted year, QALY)所需成本来表示。只有当ICER的结果k小于λ时，申请药品相对于对照药品才具有成本效果性，其合理的价格区间将得以确定。意愿支付可接受阈值λ在不同国家、不同严重程度的疾病间存在差异，因而不同国家对于相同药品的定价区间是不同的。

国际实施经验表明基于价值定价能够有效降低新药价格、节约医保支出，同时可以帮助企业明确药品的实际价值。Francis[24]指出，基于价值定价方法融合定价和补偿机制，在药品价值评估完成后制定医保支付价格。我国已成功实施的专利药品价格谈判规则中，评估专家组分别从药物经济性和医保基金承受能力两个方面开展价格评估测算[8]，谈判成功的36个品种已全部纳入医保[25]，增加患者用药可及性，节约医保支出。同时，新药研发企业获得合理回报，推动研发创新，帮助企业收集新药的真实数据并明确药品价值[26]。根据常峰[26]对澳大利亚、韩国和德国以价值为基础定价实施效果的研究，经济合作和发展组织(OECD数据表明澳大利亚2000年的药品费用人均支出(202美元)低于OECD人均平均支出标准(239.7美元)；2006年韩国要求新药纳入医保补偿范围须提供经济学评价数据之后，药品费用的增长速度明显降低，年均增长率从2001—2005年的14.6%下降为2007—2009年的11.5%；德国2011年实行药品市场改革法案AMNOG后，最畅销的前25个创新药价格平均下降23%，2014年为医保节约2.98亿欧元支出，2013年节约1.50亿欧元。

以价值为基础的定价方法，本身仍有需要研究完善的地方。通过药物经济学定价，需要结合临床指标对成本、效果、效益或者效用值进行测算，存在健康数据不易获、测算成本相对较高等问题。根据增量成本效果比(ICER)所计算的k值与阈值λ来制定药品价格，可能会使得企业缺乏制定低于阈值价格的动力。虽然以价值为基础定价是一种相对客观的定价方法，但因为各国药物经济学评价指南要求不同，在测算时也会在国别间造成一定差异。

3.3管理准入协议作为基于价值定价的补充管理准入协议(Managed Entry Agreement, MEA)是生产企业与支付者之间签订的协议。这些协议可以灵活运用一系列不同的机制降低新医疗技术实施过程中的不确定性或者通过管理新医疗技术的实施使其效果最大化[27]。比如部分专利药品不同适应证的临床疗效可能存在很大差异，药品价格无法差异性反映不同适应症的价值。这种情况在治疗肿瘤的专利药中很常见，Tarceva®(埃罗替尼)用于治疗肺癌生存期与化疗组相比延长3.5个月，用于胰腺癌的生存期比安慰剂组延长2周，Tarceva®用于治疗肺癌的效果要优于治疗胰腺癌的效果。尽管Tarceva®用于治疗肺癌和胰腺癌两种适应证的价格相同，但是显然对于胰腺癌患者的价值要小。为解决专利药品在不同适应证间价值差别过大的问题，各国相继探索新的药品定价方式，例如：风险分担定价(risk-sharing pricing)、按效果付费定价(pay-performance pricing)、基于结果定价(outcome-based pricing)等[28]。

各国管理准入协议的内容不尽相同，我国刚刚开始实施专利药价格谈判机制不久，相应制度还不甚完善，不能照搬发达国家的规定，应结合我国实际情况逐步完善。适合我国谈判机制的一种管理准入协议是价格数量协议(Price-volume agreement, PVA)，约占管理准入协议实施量的40%[20]。对于新上市的专利药来说, 由于消费者的消费习惯尚未产生, 消费人群尚未形成，销售量可能存在较大波动，所以销售额的大小可能并不能完全反映企业的销售情况。采用任何一种之前提及的定价方式都无法保证价格与药品的价值之间无偏倚, 这就需要政府在一定的时间内对药品价格进行调整。价格数量协议是指上市前基于预测的药品销售量制定药品价格，上市后如果实际销售量超过预期销售量，则药品价格必须下调[19]，意大利、葡萄牙、捷克、立陶宛、瑞士、荷兰等国已有应用[20]。制药厂商和政府可以基于专利药品等新药实际使用过程中的效果、销售数量和成本-效果情况再次协商药品价格[14]。

这一方法可以降低谈判机制中基于价值定价方法(VBP)对于药品实际使用情况与预测不相符的不确定性风险，减少进口专利药品的实际价值与价格的偏倚。价格数量协议需要大量数据支持，药品上市后对其使用数据进行跟踪评价是价格数量协议制定过程中面临的一大挑战，因此建立药品市场价格销量信息监测机制至关重要。可以考虑在患者人群多的适应证中优先开展，例如，在日本降胆固醇药已实施基于销售数量的定价方法[2]。

4 对我国进口专利药谈判机制中价格形成方法的建议

4.1细分专利药谈判价格定价方法完善专利药品价格谈判机制对专利药品进行分类，分为进口专利药品和国产专利药品，我国进口专利药品多为国内不能生产的临床治疗急需用药，进口国可能会利用其专利和不合理的贸易保护来阻止某些药品的全球合理流通，或借此抬高药品价格，进口专利药品价格谈判过程中，定价方法显得尤为重要。进口专利药品价格谈判时采用以价值为基础的定价方法，从药品的研发成本、临床效果和一个国家经济发展水平和意愿支付水平的多维度评价，制定相对客观合理的价格，逐步形成进口专利药定价模型，完善我国专利药价格谈判机制。

2017年6月20日《国家食品药品监督管理总局关于调整进口药品注册管理有关事项的决定》(以下简称《决定》)审议通过，对于提出进口药品临床试验申请、进口药品上市申请的化学药品新药，以及治疗用生物制品创新药，取消应当获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可的要求。这意味着在国际多中心临床试验的情况下，进口新药可在不同国家同步开展国际多中心临床试验。2013年商务部统计表明，我国药品进口市场中，德国是第一大进口国，也是我国西药制剂的最大输入国，美国是我国药品的第二大进口国，法国和瑞士也是我国药品的主要进口国[4]。德国、英国、澳大利亚、加拿大、瑞士和法国等国均采用以价值为基础的方式对专利药品定价[20]，其中德国、法国和瑞士作为我国药品的主要进口国在进口专利药注册过程中，和我国同步开展国际多中心临床试验，并在II期和III期临床试验中介入药物经济学设计，不仅可以通过与已经上市的同类药品作对比分析，识别出成本产出不经济的药物，从而提前终止该药物的研发，而且能够在各国以价值为基础对专利药定价时，以相对客观的成本和效果效用指标作为基准，使得同一药品在不同国家的定价更为科学合理。

4.2建立药品经济学评价体系以价值为基础的进口专利药品定价方法建立在药物经济学评价之上，为保证定价方法客观、科学，在制度设计上需要形成药物经济学评价体系。2009年《医药卫生体制改革近期重点实施方案(2009—2011 年)》中提及的“对新药和专利药品逐步实行定价前药物经济性评价制度”，但我国药物经济学评价开展较晚，评估机关、评价指南和评价数据库等的建设仍不够完善。

一般来说，参与药品价格谈判的主体包括政府部门或机构、药品厂商、专家或专业机构、医疗保险机构等。各方博弈的目的是合理降低药品价格，让药品价格更好地反映药品成本效果比，给予药品厂商必要合理的盈利，以保证药品生产和药物创新持续。在多方博弈的情形下，可逐步建立以国家卫生和计划生育委员会为主导，高校、科研院所和临床机构专家共同组成的第三方独立药物经济学评估机构作出客观科学相对全面的定价基准。进口专利药品研发成本相对固定，但在原产地国与我国进行临床试验或上市后评价时所参照的药物经济学评价指南不尽相同。为减少评价方法差异造成制药企业重复试验或重复评价，在进行药物经济学评价前多方谈判时识别并协商进口国与我国评价指南中成本计算、效果、效用或者效益值测定方法等方面的差异，科学合理制定评价方案。另外，我国在修订药物经济学评价指南的过程中也应借鉴他国指南，尽可能与国际接轨。新药和专利药以及上市后数据的持续跟踪搜集至关重要，可逐步建立药物经济学评价电子数据信息库，同时该库可与药物流行病学数据库等相关数据库相连，以方便对该药物进行全面的掌握和了解。数据库的建立将为研究机构提供科学性的决策和参考，为使用机构提供服务和指导，对药物的整个生命周期进行跟踪，为保障其安全性、有效性、经济性提供一定的技术支持。

4.3建立药品市场价格销量信息监测机制进口专利药品上市后的实际临床效果和患者使用情况和市场反馈需要长期跟踪，作为新一轮价格谈判依据，减少定价博弈中的信息不对称。我国境内现有药品价格监测形式多局限于定点采集数据分析走势的探索阶段，尚不存在一套完备有效的监测体系，境外在价格监测方面有较为成熟的模式。加拿大等国主要采用基于居民消费价格指数的检测模式用于专利药的审核；日本、韩国、加拿大和法国实施基于价差法的检测模式对仿制药和原研药进行价格监测；基于国际价格监测模式在境外药品价格监测中较常用，日本利用国际平均价格调整新药价格，当新药与国际价格差距在0.75～1.5倍时，进行提价或降价调整；德国、法国、日本、加拿大和中国台湾等国家和地区等采用基于市场份额的检测模式[5]。我国大陆药品分类、药品价格政策和定价方法有自身特点，对于进口专利药品较适合借鉴基于国际价格和市场份额的检测模式。一方面，因进口专利药品往往在多国上市，国际平均价格对我国进口专利药品价格评价在差别定价的基础上具有一定参考意义；另一方面，监测机制可起到一定的预警作用，当实际销售数量超过原定市场数量设定的阈值，年销售额超过一定额度或增加新适应证的情况下，可考虑启动谈判机制按照价格数量协议重新定价。