人附睾蛋白4在肿瘤诊疗中的应用

林 敏 综述，农天雷 审校

(广西柳州市柳铁中心医院，广西 柳州 545007)

人附睾蛋白4(human epididymis protein 4，HE4) 是近年推向临床的新兴肿瘤标记物之一，它主要分布于正常生殖系统上皮，如附睾上皮、输精管上皮、输卵管上皮、曲细精管上皮和子宫内膜等。在正常组织和良性肿瘤中，HE4浓度很低，但在恶性肿瘤中，尤其在卵巢浆液性癌患者体内，HE4浓度很高，肺腺癌患者次之，而结肠癌、胃癌、肝癌、前列腺癌患者体内的HE4则低浓度呈现。现对HE4的结构、表达及其在卵巢癌和肺癌的诊断、疗效评估、预后监测等方面近年的研究进展做一综述。

1 HE4的结构、表达及功能

HE4基因位于染色体20q12-13.1上,长度为12kb左右，由5个外显子和4个内含子组成。HE4最早是由Kirchhoff等在人附睾上皮细胞中发现的,最初被认为是附睾特有的、与精子成熟有关的蛋白质[1]。其与细胞外蛋白酶抑制剂有很高的同源性，富含半胱氨酸，是一种小分子的酸性多肽。

HE4并非肿瘤特异性蛋白，在人体正常组织限制性表达，Galgano等研究发现，在正常人体组织中，如附睾、呼吸道上皮细胞，HE4呈现较高水平表达，但在卵巢表面上皮细胞中则为限制性表达[2]。而在肿瘤组织中，尤其是在卵巢浆液性癌中，HE4表达很高，其次是肺腺癌、乳腺癌、胰腺癌、移行细胞癌。Drapkin等在研究中也发现，HE4在卵巢恶性肿瘤细胞中呈现高表达[3]。

卵巢癌患者体内的HE4升高可能是机体的一种防御反应，Kong等在研究中发现[4]，在上皮性卵巢癌的进程中，HE4可以抑制细胞增殖，从而对机体起到保护作用。Gao等将HE4 基因重组入卵巢癌细胞后，发现HE4能明显促进肿瘤细胞的凋亡和黏附[5]。在体外试验中，HE4能明显抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和浸润；在体内实验中，HE4能明显抑制肿块的形成。Lu等研究发现，HE4的表达、肿瘤细胞的黏附、迁移及肿瘤的生长可能与EGFR-MAPK信号转导途径有关，这在分子水平上为HE4的作用提供了有力的证据[6]。以上研究的结果均证明了HE4具有作为肿瘤标志物的前提条件。

2 HE4在卵巢癌诊疗中的应用

正常生理情况下，HE4在人体中呈现限制性表达，但在浆液性卵巢癌患者的血清中，HE4有高达90%甚至更高的表达，因此，HE4可用于浆液性卵巢癌的早期诊断、鉴别、治疗监测及预后评估。Schummer等用基因芯片的方法对卵巢癌基因进行研究，发现卵巢癌组织中HE4的表达与正常卵巢组织相比有明显升高，故提出HE4有作为一种有价值的卵巢癌标志物的可能性[7]。之后多个研究表明，HE4在上皮性卵巢癌，尤其是浆液性和子宫内膜样卵巢癌中的阳性率高于90%，透明细胞癌低于50%、黏液性癌低于10%[8-11]。HE4浓度与卵巢癌程度有关，如浓度高一般为晚期，提示手术肿瘤细胞减灭术效果不好。有研究发现，当卵巢癌患者血清中HE4的水平高于600 pmol/L时，肿瘤细胞减灭术能达到满意效果的可能性较小，HE4预测不满意肿瘤细胞减灭术的敏感性为77%、特异性为32%[12]。

HE4水平变化与疾病进展有关，若HE4指标明显升高，说明疾病有进展。Havrilesky等[13]检测了200例卵巢癌患者血清中的HE4水平，其中Ⅰ、Ⅱ期共133例，Ⅲ期67例，发现Ⅰ、Ⅱ期患者HE4的敏感性为82.7%，Ⅲ期敏感性为92.5%，特异性为86.3%。就单一标志物而言，CA125是卵巢上皮性类癌的相关抗原，正常情况下低水平表达，当卵巢组织发生恶性病变时，CA125会明显升高，诊断有较高的敏感性，但是一些妇科良性疾病发生时，CA125也会升高；与CA125相比，HE4的敏感性更高、特异性更强，尤其是在疾病初期无症状表现的阶段，HE4可为疾病的初期诊断提供帮助。就联合标志物而言，HE4与CA125联合检测可显著提高阴性预测值和诊断的准确率，对卵巢癌的诊断更有价值。

HE4可以反映手术效果。有研究发现，绝大部分患者术后HE4水平都有不同程度的下降，若术后随访中发现患者HE4水平下降后再上升，则提示肿瘤可能复发。Anastasi等通过连续20个月对8例患者的血清HE4和CA125的监测，发现有5例患者HE4的升高比CA125提前了5～8个月，结果提示HE4是卵巢癌患者术后随访的预后指标，能较早发现肿瘤复发的迹象[14]；Braicu EI等的研究则进一步证实了，HE4可作为上皮性卵巢癌的手术效果和患者总生存期的预测指标[15]。

HE4是反映化疗效果及肿瘤复发的标志物之一。HE4水平升高，表示疾病有进展，如果水平降低，则说明疾病在缓解，治疗产生效果。化疗耐药是上皮性卵巢癌患者治疗过程的一个难题，有研究显示肿瘤化疗耐药对患者治疗的反应和生存的影响都与HE4的血清水平相关[16]。研究发现，血清HE4可用于卵巢癌对铂类药物的敏感性的预测，使用铂类药物化疗3个疗程后，血清HE4水平未降至70 pmol/L以下的患者，提示存在铂类药物耐药的可能。血清HE4在预测铂类药物耐药上的表现优于CA125[17]；有研究显示HE4是术后前6个月复发风险评估工具中较为敏感的指标[18]；当卵巢癌复发时，血清HE4水平比CA125提前3 个月升高，可做为预测卵巢癌复发的标志物[19]。

利用HE4联合CA125计算ROMA指数(恶性风险计算方法)，可以对女性盆腔肿块的上皮性卵巢癌进行风险分级。ROMA模型是由Moore等在2008年首次提出[20]，通过定量检测血清HE4和CA125的水平，并与绝经状态结合起来，通过科学的统计计算，用于预测围绝经期女性患卵巢癌的风险。ROMA指数于2011年通过了FDA的批准，用于临床卵巢癌的风险评估[21]。Wei等报道，采用ROMA指数预测卵巢癌风险的敏感性优于HE4和CA125单项，特异性低于HE4但高于CA125[22]。HE4与CA125联合检测及ROMA的应用对于绝经后妇女盆腔包块良性、恶性肿瘤的诊断具有良好的敏感性及特异性。国内多项研究也表明，ROMA 能成功预测盆腔包块患者患上卵巢癌的风险大小，且有助于卵巢癌的及早发现与诊断，对卵巢癌患者的治疗、预后及复发监测都有临床价值[23-26]。

3 HE4在肺癌诊疗中的应用

近年来，肺癌的发病率和死亡率逐年递增，目前肺癌的诊断方法主要为影像学、病理学和血清肿瘤标志物的检测。用于检测肺癌的肿瘤标志物，如癌胚抗原、糖类抗原CA153、胃泌素前体、细胞角蛋白片段19、神经元特异性烯醇化酶等均已广泛投入临床应用，但这些肿瘤标志物的单项检测敏感性不高，多采用联合检测的方法以提高其检出率。因此，积极寻找敏感性和特异性相对较高的肿瘤标志物是目前提高肺癌早期诊断成功率需要解决的问题。

HE4可作为肺癌的肿瘤标志物之一。Galgano等研究发现，HE4除了在卵巢癌患者血清中高表达外，还在肺腺癌患者血清呈中高水平表达[27]；Bingle L等认为肺癌的发生与HE4的表达有一定的相关性，腺肺癌患者体内HE4表达水平较高，而肺鳞癌患者血清中很少表达[28]；Hertlein等的研究表明，HE4在男性肺癌患者血清中高表达[29]。国内学者张平等研究发现，肺癌患者尤其是Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者血清中的HE4水平显著高于肺炎患者及健康体检者。Ⅲ～Ⅳ期非小细胞肺癌患者血清中的HE4水平高于I～Ⅱ期非小细胞肺癌患者，ROC曲线分析，HE4和CYFRA21-1联合检测的敏感性显著高于任一单项检测的敏感性。

近年来的多项研究结果发现，HE4除可作为肺癌的辅助诊断标志物外，其在肺癌患者的预后判断、疗效评估等方面也有良好的应用价值[30]。Liu等研究发现，肺癌患者血清中HE4的水平与肺癌生存率呈正相关，血清HE4高水平表达的肺癌患者的3年生存率明显低于相应低水平患者[31]；Yamashita等的研究显示肺腺癌组织中HE4的表达和淋巴结转移情况相关，可作为一项独立标志物用于肺腺癌患者的预后判断[32]；Wang等在研究中也发现肺癌患者血清中HE4的表达水平与肺癌患者预后不良呈正相关，可作为肺癌患者预后的评价指标[33]。

4 展望

HE4作为妇科肿瘤标志物，在卵巢癌、子宫内膜异位症及其他恶性肿瘤的临床诊断等方面发挥了重要的作用。目前，HE4应用于卵巢癌的早期诊断,其治疗效果评价及早期复发监测方面，随着对HE4研究的深入，ROMA指数的临床应用，可能在临床应用上发挥更加重要的作用，会给广大女性带来更多益处。HE4还可作为肺癌的肿瘤标志物，国内外大量研究表明，HE4可作为肺癌的早期诊断与预后因子。

HE4作为新兴的肿瘤标志物，正引起多方的关注，相信随着对HE4研究的深入，会进一步明确HE4在肿瘤的诊断及疗效评估等方面的作用。