铁蛋白与肝脏疾病关系的研究进展

牛广林，程昌盛，潘卫珍，黄献球

(广西桂东人民医院，广西 桂东 543001)

铁是人体内最丰富及维持机体生命活动必需的微量元素之一，广泛参与呼吸作用、DNA修复、氧气运输、细胞分裂等重要的生命代谢活动，过量的铁会引起活性氧增加导致氧化应激而造成细胞凋亡[1]。铁蛋白是铁在体内的主要贮存蛋白，通过将铁摄入储存来防止细胞内游离Fe3+水平过高而产生毒性作用，因此其在铁的储存代谢及平衡中有极其重要的作用。血清铁蛋白水平是反映体内储铁情况的主要指标，铁蛋白广泛存在于肝脏组织中，肝内铁过量沉积可造成肝细胞损伤，目前认为诸多的肝脏疾病如病毒性肝炎、脂肪肝、肝纤维化、肝硬化及肝癌等均与铁蛋白水平异常有关[2-3]。本文就近年来铁蛋白与肝脏疾病关系的研究进展做一综述如下。

1 铁蛋白概述

1.1铁蛋白的结构：铁蛋白是由法国科学家Laufberger与1937在从马脾中分离所得，之后研究发现铁蛋白存在于各种组织和体液中，在1980年由Worwood等人发现在人血清中也存在铁蛋白，并认为检测血清铁蛋白的水平能评估铁在体内的储存情况[4]。铁蛋白核心为三价铁聚合物，在铁核心外周存在24个蛋白质亚单位围绕形成去铁蛋白外壳，每个亚单位由轻亚基(L型，主要存在肝脏组织中)和重亚基(H型。主要存在心脏组织中)的两种亚基按不同比例复合而成，H亚单位直接影响铁蛋白的免疫调节活动，并在细胞因子受体介导的细胞传导及转移中发挥重要作用，在不同组织类型和炎性反应水平的状态下，H型和L型的比例是有所不同的。在正常人血清铁蛋白中L型所占比例较高，而在一些肝脏疾病，如肝癌患者中H型占比例明显升高[5]。

1.2铁蛋白的功能：铁蛋白可有肝细胞、巨噬细胞及kupffer细胞等分泌，可储存铁及对调节铁代谢。铁分子通常是以水合氧化铁的无机形成储存于铁蛋白内部，铁是构成各种金属酶的必需成分，合成血红蛋白、肌红蛋白等而起到运输或储存氧和传递电子功能，并参与激素合成、提高机体抗感染能力、维持体温及协助运输其他物质等。当体内铁含量增高时，铁蛋白可将二价铁转换为三价铁进行储存，防止高浓度铁对细胞产生毒性作用，而当机体细胞生长、氧化损伤修复或一些特殊功能对铁的需求量增加时，铁蛋白又能随时将铁释放以满足机体需求[6]。机体铁缺乏或超载与诸多疾病密切相关，铁蛋白水平的检测可作为许多疾病诊断和治疗的参考依据，当铁蛋白水平下降时提示缺铁性贫血，当其水平升高时则可提示肿瘤、肝脏疾病、炎性反应或反复输血等因素影响[7]。

2 铁蛋白与肝脏疾病关系

肝脏内铁含量约占机体储铁量的1/3，是体内最大的储存铁的器官，但肝脏铁过量沉积时可诱导肝细胞发生Feton反应而形成氧自由基、活性氧和羟基自由基等，进而造成肝细胞受损。研究表明，铁蛋白水平的改变与肝细胞受损及损伤程度密切相关；而检测铁蛋白水平有助于肝脏疾病的诊断与治疗[8]。

2.1病毒性肝炎与铁蛋白的关系：肝脏在铁的吸收、储存及转运中均发挥了重要作用，血清铁蛋白与肝脏严重活动度密切相关，研究表明病毒性肝炎患者血清铁蛋白水平与ALT、AST呈正相关，与ALB呈负相关；丙型肝炎患者血清铁蛋白水平明显高于乙型肝炎患者，提示慢性丙型肝炎患者铁超载现象比慢性乙型肝炎更为明显[9]。曹寒沁通过对慢性乙型肝炎患者血清铁蛋白水平的检测后发现，患者血清铁蛋白水平明显高于健康对照组，且与ALT水平呈明显正相关，认为血清铁蛋白水平可作为肝脏受损的重要参考指标，对慢性乙型肝炎病情及预后判断具有非常重要的意义[10]。肝脏内铁含量对乙型肝炎病毒长期携带状态的形成具有重要意义，携带大量铁的肝细胞易于感染乙型肝炎病毒及利于病毒辅助。当肝细胞炎性反应或坏死时，铁蛋白水平明显增高，而血清铁蛋白升高水平随着肝脏炎性反应程度呈正相关[11]。同样在邓测川等的研究中，慢性乙型肝炎患者血清铁蛋白升高异常率为53.06%，HBV-DNA低载量与高载量两组间血清铁蛋白水平均数有明显差异，且血清铁蛋白水平与ALT、AST、总胆红素水平呈正相关，提示慢性乙型肝炎患者血清铁蛋白升高程度与肝损伤有关，可反映机体的炎性反应状态[12]。赵晶晶等的研究指出，戊型肝炎、药物性肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎患者血清铁蛋白水平依次升高，血清铁蛋白水平与ALT、AST升高程度一致，且血清铁蛋白水平在急性肝炎中升高水平比慢性肝炎更明显，提示血清铁蛋白水平与肝脏炎性反应程度呈正相关，其比ALT、AST更能反映丙肝患者病情[13]。血清铁蛋白虽然无法像肝脏病毒检测对肝脏炎性反应活动程度作出准确判断，但其作为肝脏损伤的辅助指标，在病毒性肝炎患者肝脏受损程度的判断及预后评价方面具有重要临床价值。

2.2脂肪肝与铁蛋白的关系：脂肪肝主要有非酒精性脂肪肝(NAFLD)和酒精性脂肪肝(AFLD)两种，目前研究的较多的是NAFLD与铁蛋白之间的关系，近年来越来越多的研究发现，除了糖类、酯类代谢紊乱、胰岛素抵抗外，血清铁蛋白增高也与NAFLD密切相关。张闻平等通过超声影像学结合血清铁蛋白指标检测来探讨NAFLD与血清铁蛋白相关性后发现，病例组患者血清铁蛋白测定值明显高于健康体检者，应用血清铁蛋白诊断NAFLD的敏感度、特异度、误诊率及漏诊率分别为75.0%、75.0%、27.5%、25.0%，认为NAFLD患者血清铁蛋白水平明显升高，且与超声诊断结果具有明显相关性[14]。邓笑伟等分析了NAFLD患者与体检健康者血清铁蛋白后发现，两组血清铁蛋白水平比较差异有显著性，NAFLD患者水平更改，且血清铁蛋白水平与ALT、舒张压、血尿酸、空腹血糖呈正相关，认为血清铁蛋白水平增高是引起NAFLD的危险因素之一[15]。马会民等研究表明NAFLD患者血清铁蛋白水平明显增高，认为其可能是通过影响肝脏脂质代谢参与NAFLD的发生和进展，铁对溶酶体膜的破坏最为显著，还能通过增强脂质过氧化促进脂肪性肝炎的发生[16]。KowdleyKV等研究显示，血清铁蛋白是非酒精性脂肪肝患者组织炎性反应严重程度和晚期肝纤维化的独立预测指标[17]，血清铁蛋白水平的升高，反映NAFLD患者疾病严重程度，其可作为NAFLD患者疾病进展一个简单、有效且实用的辅助指标，还可鉴别NAFLD患者是否具有更严重疾病。此外有研究显示，血清铁蛋白对NAFLD患者早期肝纤维化诊断曲线下面积为0.688(P=0.005)，当血清铁蛋白水平=93μg/L时诊断的灵敏度和特异性分别为73%和67%，提示血清铁蛋白水平升高有助于反映NAFLD患者早期肝纤维化变化[18]。

2.3肝硬化与铁蛋白的关系：肝脏弹性测定是一种识别早期肝硬化的无创性检查方法，但其准确率容易受到患者肥胖、炎性反应坏死、胆汁淤积及肋间隙大小等因素影响。而在实验室指标方面，透明质酸(HA)是反映肝纤维最敏感的指标之一。近年来研究发现，血清铁蛋白也能很好地反映肝纤维化。金宏慧等的研究发现，血清铁蛋白在肝硬化患者中的水平明显增高，且随着肝硬化分级加重，患者血清铁蛋白水平也随之增高[19]，C级患者处于最高水平。进一步分析显示，不同肝硬化分级的患者，其血清铁蛋白水平与HA呈显著正相关，提示肝硬化血清铁蛋白水平与HA水平有显著相关性，血清铁蛋白水平在反映肝硬化程度上与HA同等重要。翟浩亮等比较分析发现，肝硬化失代偿患者生存组与死亡组的血清铁蛋白水平比较，差异有显著性，血清铁蛋白与终末期肝病危险度评分模型(MELD)积分及Child-Turcotte-Pugh积分呈正相关，认为血清铁蛋白水平与肝硬化失代偿期患者病变程度及短期预后有关，对预测肝硬化失代偿期患者早期死亡率具有重要意义[20]。

2.4肝癌与铁蛋白的关系：越来越多的研究显示，肿瘤组织可合成和分泌铁蛋白，铁蛋白水平升高可见于多种恶性肿瘤如肝癌、乳腺癌、白血病、肺癌等，而且在肿瘤体内铁含量未发生改变时，铁蛋白水平已出现明显增高现象，其原因可能是肿瘤发生过程中机体对铁的利用率下降而引起血清铁蛋白水平的异常增高[21]。在原发性肝癌患者中血清铁蛋白水平显著升高，被视为原发性肝癌的第二血清学标志物，尤其是在AFP阴性患者中更具临床意义，其敏感性高于AFP 90%以上。有研究认为，肝细胞癌发生率增加原因与铁对DNA的自由基损伤有关[22]。原永明等通过对肝癌患者及正常对照组血清铁蛋白的检测发现，肝癌患者血清铁蛋白水平明显高于正常对照组，认为该指标的含量检测与肝癌具有相关性，可作为肝癌严重程度的一个判断参考指标[23]。另有研究认为，血清铁蛋白可作为非特异性肿瘤标志物及肿瘤辅助诊断指标，其水平与肿瘤细胞发生浸润和转移等生物学行为有关。在肝癌患者不同的临床TMN分期中，血清铁蛋白水平可随着病情进展呈上升趋势，且在有淋巴结或远处转移者中的水平明显高于无转移者，在Ⅲ期及Ⅳ期患者中血清铁蛋白水平进一步升高，其往往提示患者预后不佳[24]。目前诸多研究提倡联合检测来辅助诊断原发性肝癌，在黄丽丽的研究中，联合检测血清铁蛋白、甲胎蛋白、恶性肿瘤特异性生长因子的敏感性和特异性均高于单个指标，认为联合检测有助于提高原发性肝癌诊断的敏感性和特异性[25]。王国杰等研究发现，在AFP阴性的肝细胞癌患者中铁蛋白水平明显升高，联合检测血清铁蛋白、CEA、AFU、CA199可用于AFP阴性的肝细胞癌患者的实验室诊断，并提高肝细胞癌的检出率[26]。

总之，铁作为细胞生长必需元素可促进DNA合成，肝癌细胞高增值需要大量铁，从而诱导血清铁蛋白水平增高，而铁蛋白有可促进肿瘤细胞增殖及血管形成，因此血清铁蛋白可被视为肿瘤标志物来辅助肝癌的临床诊断。

3 结语

综上所述，铁参与了机体诸多生命代谢活动，铁蛋白在调节机体铁储存和代谢、调节细胞增殖和氧化损伤等等方面发挥重要作用，两者均广泛存在于肝脏组织中，血清铁蛋白作为体内较为稳定的铁的储存形式，其水平的异常改变与肝脏疾病密切相关，检测血清铁蛋白水平有助于肝损伤程度的判断及反应肝脏疾病的治疗和预后情况。国内外越来越多的研究表明血清铁蛋白水平在病毒性肝炎、肝硬化、脂肪肝及肝癌等患者中均出现异常增高，在这些疾病的诊断、治疗及监测方面具有较高的临床价值。相信随着对铁蛋白结构及功能研究的深入，其在肝脏疾病的特异性诊断、病情动态监测及疗效判断方面将发挥独特的作用。