非小细胞肺癌射频消融热点问题探讨

刘宝东

肺癌是我国最常见恶性肿瘤之一，居恶性肿瘤死亡构成比第一位，其发病率和死亡率仍在不断升高［1］。外科手术仍是早期肺癌治疗首选，但临床上只有1/4～1/3肺癌患者适合手术治疗［2］。根据手术风险，可划分为低风险（good-risk）、高风险 （high-risk）和不能手术（medically inoperable）等3组。对低风险患者，肺叶切除加淋巴结清扫仍然是早期肺癌标准术式；对高风险患者，可施行亚肺叶切除术（包括肺段切除和楔形切除）；对不能手术患者，可采用肿瘤热消融（tumor thermal ablation）和立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）等。肿瘤热消融概念由北美放射学会（RSNA）于1997年首先提出，是指利用热产生的生物学效应直接导致靶肿瘤发生凝固性坏死的原位灭活技术，具有微创、恢复快，安全、并发症少，适形、效果可靠，可重复、费用低等优点，现已成为一种有前途的肿瘤第4大治疗手段。目前，肺部肿瘤消融常用技术手段包括射频消融（RFA）、微波消融（MWA）、冷冻消融和激光消融等。2009年以来，美国国家综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）临床指引、《中国原发性肺癌诊疗规范》2011年版和2015年版均推荐RFA可作为不能手术早期肺癌患者治疗选择［2］。

肿瘤RFA是利用频率＜30 MHz（通常在460～480 kHz）交变高频电流使肿瘤组织内离子发生高速震荡、互相摩擦，将射频能转化为热能，局部温度达到60～100℃时，肿瘤细胞发生凝固性坏死。另外，坏死中粒细胞抗原暴露可诱发机体免疫原性，从而增强抗肿瘤免疫。2000年Dupuy等［3］报道3例经皮RFA治疗肺部肿瘤患者，同年程庆书等［4］于国内首次报道CT导引下锚状电极高温RFA治疗105例肺部肿瘤患者的经验，拉开了肺癌临床RFA序幕。然而由于肺存在自主呼吸运动；肺属于含气器官、阻抗高［平均（509±197）Ω］，同时肺组织血运丰富，存在热沉降效应；含气肺组织包绕肿瘤，存在烤箱效应（oven effect）；消融后肿瘤周围存在磨玻璃样阴影（ground-glass opacity，GGO）改变，与肿瘤实际凝固性坏死区不一致等因素，肺部肿瘤RFA具有穿刺定位困难、操作并发症多、疗效评价特殊和局部进展率高［5-7］等特点。于是笔者分别于2014年、2017年组织相关专家在北京讨论达成了《影像引导射频消融治疗肺部肿瘤专家共识（2015 年版）》［5］、《影像引导射频消融治疗肺部肿瘤专家共识（2018年版）》［6］。但是，目前RFA治疗NSCLC还存在一些问题需要回答。

首先，尽管大量回顾性研究［10-17］和前瞻性多中心临床研究［18］证明RFA对早期肺癌是一种有效治疗手段，但还缺乏大样本多中心研究。Hiraki等［7］研究显示，20例Ⅰ期NSCLC患者（ⅠA期14例，ⅠB期6例）中位随访时间21.8个月，9个月时局部进展率35%（7/20），1、2、3 年肿瘤局部控制率分别为 72%、63%、63%，中位生存时间42个月，1、2、3年总生存率、肿瘤特异性生存率分别为90%、100%、84%，93%、74%、83%。 Hiraki等［8］又报道 50 例NSCLC 患者（ⅠA期38例，ⅠB期12例）研究结果，中位随访时间37个月，局部进展率31%（16/52），中位生存时间67个月，总生存率、肿瘤特异性生存率、无病生存率分别为1年94%、100%、82%，2年 86%、93%、64%，3 年 74%、80%、53%。 Simon 等［9］报道迄今规模最大的回顾性研究，其中75例Ⅰ期NSCLC患者（ⅠA期56 例，ⅠB 期 19 例）RFA 治疗后 1、2、3、4、5 年生存率分别为 78%、57%、36%、27%、27%，平均生存时间42个月，1、2、3年总生存率、肿瘤特异性生存率分别为 90%、100%，84%，93%，74%、83%。 Lanuti等［10］对31例不能手术的早期NSCLC患者施行38例次RFA，经过4.5年随访，局部肿瘤进展率31.5%，中位生存时间30个月，2、4年生存率分别为 78%、47%。Ambrogi等［11］前瞻性计划性研究RFA治疗59例Ⅰ期NSCLC（ⅠA期44例，ⅠB期15例）患者远期随访结果，肿瘤平均2.6（1.1～5.0）cm，平均随访47个月，完全消融率59.3%（ⅠA期65.9%，ⅠB期40.0%，P＝0.01），平均局部复发时间25.9个月；中位总生存时间、肿瘤特异性生存时间分别为33.4个月、41.4个月，1、3、5年肿瘤特异性生存率分别为 89%、59%、40%。笔者于2007年10月开展肺癌RFA临床研究，迄今已有近1 500例患者完成治疗，对其中29例Ⅰ期NSCLC（ⅠA期14例，ⅠB期 15例）患者回顾性研究远期随访结果，平均局部复发时间为24个月，1、3、5年总生存率分别为 90.5%、76.4%、65.5%，肿瘤特异性生存率分别为95.2%、86.6%、74.2%；ⅠA期、ⅠB期生存率1年为 87.5%、92.3%，2年为 87.5%、73.4%，3年为 87.5%、58.7%（P＝0.596），平均生存时间分别为 65个月（95%CI＝51～79）、55 个月（95%CI＝38～71），两组间差异无统计学意义（P＝0.596）［12］。 de Baere 等［13］近期研究表明，RFA治疗不能手术的早期NSCLC（肿瘤直径≤3 cm）患者1、3、5年生存率分别为90%、70%、50%， 死亡率＜2%。Kodama等［14］回顾性评价RFA治疗33例患者42个GGO为主（≥50%）肺腺癌临床结果，平均随访42个月，局部进展率14.3%（6/42），其中4例再次消融，除1例脑出血死亡外，均存活；总生存率、肿瘤特异性生存率1年均为100%，3年分别为96.4%（95%CI＝77.5～99.5）、100%，5 年分别为 96.4%（95%CI＝77.5～99.5）、100%。Iguchi等［15］回顾性评价 RFA治疗16例患者17个GGO为主（≥50%）肺癌临床结果，中位肿瘤随访61.5个月，首次、二次技术效率1年均为100%，2年分别为93.3%、100%，3年分别为78.3%、92.3%；中位随访时间65.6个月，1例术后11.7个月因其它癌症复发死亡，其余15例均存活；总生存率、肿瘤特异性生存率1年分别为93.3%、100%，5年分别为93.3%、100%。

Lencioni等［16］首次发表关于 RFA治疗肺癌的前瞻性预期性多中心临床研究结果，其中33例为NSCLC，均不适合外科手术切除和放化疗，RFA术后1年、2年生存率分别为92%、73%，其中Ⅰ期NSCLC患者2年生存率高达92%。目前国际上正在进行的前瞻性多中心临床研究ACOSOG Z4033（Alliance）入组51例，初步结果显示总生存率1年86.3%，2 年 69.8%［6］。

其次，尽管与其它手段如手术［7，19-23］、SBRT［24-25］治疗效果有对比研究，但缺乏前瞻性多中心临床研究。Zemlyak等［18］回顾性比较不适合肺叶切除的亚肺叶切除（25例）和RFA（22例）治疗结果，总生存率和肿瘤特异性生存率差异均无统计学意义。Kim等［19］回顾性配对研究Ⅰ期NSCLC患者手术组（n＝14）和 RFA 组（n＝8）疗效，平均生存时间分别为（45.49±7.21）个月、（33.18±7.90）个月（P＝0.297），1、2、5年生存率分别为 93%、77%，67%、88%，50%、25%（P＝0.054），表明RFA治疗Ⅰ期NSCLC效果与手术相当，尤其是对不能手术患者。Lee等［20］在另一项回顾性研究中发现，手术组（n＝13）和RFA组（n＝16）治疗Ⅰ、Ⅱ期 NSCLC 患者 1、2、5 年生存率分别为 85.7%、100%，70.1%、76.9%，0%、18.7%；结论认为，对Ⅰ、Ⅱ期老年NSCLC患者，RFA可替代手术治疗。 Safi等［21］比较亚肺叶切除组（n＝42）和RFA组（n＝25）治疗不能肺叶切除的Ⅰ期NSCLC患者局部复发率和总生存期，两组年龄、性别、肿瘤大小、肺功能、Charlson并发症指数（CII）等无差异，手术组美国东部肿瘤研究协作组（ECOG）体力状态评分优于RFA组，中位随访时间分别为18个月、13个月，总生存率1年分别为94%、85%，2年分别为86%、74%；单因素分析局部复发率显示手术组明显低于RFA组（P＝0.02），多因素分析显示手术组亚局部复发风险降低为RFA组的1/7～1/8（95%CI＝1.94～29.47），但总生存期、无病生存期差异无统计学意义。Ambrogi等［22］比较不适合肺叶切除患者楔形切除（n＝59）和 RFA（n＝62）治疗结果，中位随访时间分别为36个月、42个月，局部复发率分别为2%、23%（P＝0.002），1、2、5 年 总 生 存 率 分 别 为100%、93%，96%、72%，52%、35%（P＝0.044）； 建议首选手术治疗，但对不适合手术的T1期肿瘤可选择RFA。

Kwan等［23］回顾 2007年至 2009年当地肺癌患者资料，选取其中1 897例经部分肺叶切除或RFA治疗的早期NSCLC老年患者（≥65岁，RFA占4%，肺叶切除占96%；ⅠA期占63.5%，ⅠB期占36.5%），术后90 d、1年、2年总生存率在肺叶切除组分别为95.5%、82.9%、66.1%，RFA组分别为 98.5%、85.3%、61.8%；肿瘤特异性生存率在肺叶切除组分别为100%、88.3%、75.8%，RFA 组分别为 98.6%、88.7%、66.1%。Cox回归分析得出两组间总生存率（P＝0.695）、肿瘤特异性生存率（P＝0.819）差异均无统计学意义；早期NSCLC高龄患者RFA治疗费用明显低于部分肺叶切除。Ochiai等［24］回顾性比较RFA（n＝48）和 SBRT（n＝47）对不能手术切除的直径≤5 cm肿瘤的治疗效果，RFA组（9.6%，95%CI＝3.6～23.9）、SBRT 组（7.0%，95%CI＝0.2～20.2）患者3年局部进展率类似（P＝0.746）；RFA 组（86.4%，95%CI＝69.2～94.3）和 SBRT 组（79.6%，95%CI＝60.6～90.1）总生存期类似（P＝0.738），生存率 1 年分别为68.2%～95.0%、81.0%～85.7%，3年分别为36.0%～87.5%、42.7%～56.0%，5年分别为20.1%～27.0%、47.0%，尽管RFA进展率高于SBRT（分别为23.7%～43.0%、3.5%～14.5%）。一项系统回顾与分析比较 RFA（13 项研究，328 例患者）和 SBRT（31项研究，2 767例患者）治疗ⅠA期NSCLC结果，局部控制率差异有显著统计学意义（P＜0.001），但总生存差异无统计学意义（P＞0.05）［25］。

再次，与肝癌RFA术后效果较好不同，NSCLC患者RFA术后局部复发率为30%～40%［26-27］。肿瘤凝固性坏死是RFA的主要目标，早在2000年Goldberg等［28］即提出以下公式：肿瘤凝固性坏死＝热沉积×组织间相互作用-热量丢失。凝固性坏死程度取决于达到的温度和持续时间，影响因素包括热量传导与循环血液及细胞外液间的热对流［8］。为使肿瘤组织完全消融，理论上必须使消融区温度达到50℃～100℃并维持至少4～6 min，而实际操作过程中温度常设在90℃～100℃，时间一般设为10～30 min，以弥补上述因素导致的热量丢失。Hiraki等［29］回顾性分析肺部肿瘤RFA后局部进展危险因素，单因素分析显示局部进展危险因素有男性（P＝0.018）、肿瘤长径≥2 cm（P＜0.000 1）、中心型（P＝0.002）、与血管气管接近（P＝0.027）、内冷却射频电极（P＝0.001）、消融比＜3（P＜0.000 1）；多因素分析提示大肿瘤（HR＝1.97，95%CI＝1.47～2.65，P＜0.000 1）和内冷却针射频电极（HR＝2.32，95%CI＝1.10～4.90，P＝0.027）是独立预后因子。此外，肺肿瘤有丰富血管可导致“热沉降作用”，而肺肿瘤周围含气组织阻抗高［平均（509±197）Ω］可限制射频电流传播，导致术后局部复发。为减少肿瘤血管，提高局部RFA疗效，有学者采用联合肺段动脉栓塞方法，可提高RFA治疗效果［30］，或采用肿瘤血管生成抑制剂联合RFA治疗 NSCLC［31］。

最后，RFA作为一种局部治疗手段，需要联合其它肿瘤治疗手段如放疗［32］、化疗［33］和分子靶向药物疗法［34-35］等才能提高疗效。对位于心脏大血管、气管、膈顶和胸膜顶等特殊部位肿瘤，为减少副损伤，存在姑息性消融可能，需要粒子植入或联合放疗或纳米刀［36］；对较大肿瘤，肿瘤中心乏氧细胞对放疗、化疗不敏感而对RFA效果较好，RFA联合放疗、化疗可提高疗效［37］；尤其是对高龄早期肺癌患者，由于不能耐受手术、放化疗等，RFA联合分子靶向药物是最佳治疗选择。

总之，RFA技术已成为肺癌多学科综合治疗领域重要手段，特别是对肿瘤直径≤5 cm、不能耐受外科手术切除的早期周围型肺癌可能成为首选，但需要进行大样本前瞻性随机多中心临床研究。