心血管相关药物遗传药理学研究进展

朱路 李华荣 杨远荣

早期研究显示单核苷酸多态性(SNP)会增强或减弱某些药物的疗效，为临床用药提供了指导建议。检测相关位点SNP，根据不同的亚型，给予不同的剂量和治疗方案。随着基因组学的不断研究发展，我们步入精准医学时代。我们认识到药物的临床效果和不良反应很大程度上被人体基因组序列差异所影响，包括药物的吸收、分布和代谢等。通过基因与药物相关性研究，根据每个人独一无二的基因组序列，针对性使用更有效的药物，避免毒副作用，从而实现个体化用药。基因检测技术不断成熟，检测成本不再昂贵，检测标本也不仅限于血样，口腔细胞(口腔拭子)也可用于检测。作为药物基因组学主要内容，遗传药理学在临床的应用会减少医疗成本，节约有限的公共卫生资源[1]。

心血管疾病是心脏和血管疾病引起的循环系统疾病，致残致死率高，严重威胁健康。根据遗传基因多态性来指导心血管相关药物使用变得越来越重要。比如基于基因分型结果使用华法林，可提高患者依从性，减少患者的再入院率。对于常用的抗血栓药物氯吡格雷，美国FDA已经发布黑框警告：如果患者基因型为慢代谢型，抗血栓效果会降低，并且相比正常基因患者，携带功能缺失的CYP2C19等位基因患者发生心血管不良反应的风险要更高一些。比如经皮冠状动脉介入治疗时，ACS患者的风险会更高[2]。在治疗前获知患者等位基因型，有助于提供用药方案和治疗策略及替代方案。

一、β受体拮抗剂

β受体在体内广泛分布，介导许多生理生化效应。β受体拮抗剂通过与心脏β受体高效可逆的结合，发挥抗高血压和心力衰竭作用，G蛋白偶联受体激酶(GRK)由GRK5基因编码，是一类苏氨酸蛋白家族, 通过与G蛋白偶联受体结合，产生负向调节细胞信号，脱敏β受体[3]。更为重要的是，GRK对高血压的发展和调节至关重要，特别是GRK5是心脏功能和发育的重要调节因子[4]。通过竞争性结合G蛋白偶联受体，GRK脱敏G蛋白偶联受体(比如β受体)，减少细胞信号传导，引起血管舒张减弱，随之导致血压升高。许多研究已经发现β受体介导血管舒张不良引起的高血压病，与GRK紧密相关[5]。

GRK5基因存在单核苷酸多态性(GRK5 leu41 T>A)，无论是T/T还是A/T型，均会提高拮抗心肌细胞中β受体的作用，增强β受体拮抗剂降心率和血压的作用。对于A/A型，β受体拮抗剂药效会差很多。对于这类患者，建议换用伊伐布雷定，一种窦房结电流选择特异性抑制剂，常用于减慢心率，治疗心绞痛[6]。

β受体拮抗剂常见的不良反应有中枢神经系统(头晕)、内分泌系统(糖耐量降低)和皮肤系统(红斑，瘙痒)等。对于哮喘和COPD患者，也不适合给予β受体拮抗剂治疗，因为其会加重呼吸系统的损伤[7]。β受体拮抗剂的使用应根据作用靶点、选择性、受体特异性以及耐受性区别对待。

1.β受体拮抗剂+ LVEF

LVEF指左心室每收缩一次能将充盈其中的血液射向主动脉的百分比,正常情况下的LVEF>50%，如果LVEF<50%，则称之为心功能不全。作为一种临床广泛使用的心力衰竭指标，可以用来判断使用β受体拮抗剂后的疗效。

肾上腺素受体是G蛋白偶联受体的一员，主要分布在中枢神经系统、心脏、肾脏和肌细胞中，与肾上腺素或者去甲肾上腺素结合后，心率加快。肾上腺素受体有多种亚型，其中β1受体是许多β受体拮抗剂的靶向受体，其编码基因ADRB1也成为β受体拮抗剂的靶点。ADRB1基因多态性可以正向或者负向调节β受体拮抗剂的拮抗作用，可以将心血管疾病发病风险提高2倍以上。当同时接受多巴酚丁胺治疗时，相比Gly-389基因型,Arg-389突变纯合子基因型患者的血压下降幅度更大。大量的研究还发现，当使用儿茶酚胺和β受体拮抗剂的时候，携带Arg-389等位基因的患者在心脏收缩和血压方面有更明显的减少和下降，心率方面没有明显区别[8]。相比Gly-389等位基因携带者，东亚人群中携带Arg-389等位基因意味着增强的β受体拮抗剂疗效和更佳的左室射血分数[9]。

2.美托洛尔

美托洛尔，选择性β1受体拮抗剂，通过与β1受体结合，降低血压和心输出量，可用于治疗心绞痛、心律不齐、心力衰竭和高血压病。因为亲脂性，会透过血脑屏障，产生失眠、噩梦等不良反应。

作为CYP酶系大家族的一员，CYP2D6负责大约60%～80%美托洛尔体内代谢和灭活,CYP2D6编码基因的多态性会影响美托洛尔的代谢效率[10]。当携带2个功能缺失的CYP2D6等位基因时，患者的酶代谢功能会异常，定义为慢代谢型。这类患者不能使用标准剂量的美托洛尔，因为药物在体内停留时间更长，不良反应会加重。当携带2个功能减弱的等位基因时，患者的酶代谢功能属于中间代谢型。携带2个功能正常的等位基因的患者属于快代谢型，可以按标准剂量服用药物。基因分型可以帮助医师决定是否使用美托洛尔以及达到预期治疗目的所需剂量[11]。

二、华法林

作为抗凝剂和维生素K拮抗剂，华法林可以预防静脉血栓。华法林对凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ以及抗凝蛋白C和S都有抑制作用。细胞色素P- 450(CYP)2C9和 维生素K氧化还原复合物1蛋白(VKOCR1)基因多态性会影响个体对华法林的敏感程度，应针对不同影响调节用药剂量。

CYP2C9酶由它的同名基因CYP2C9编码，负责代谢体内华法林。CYP2C9基因存在着遗传多态性，不同亚型(CYP2C9*1，CYP2C9*2和CYP2C9*3)会不同程度影响CYP2C9酶代谢的效果，会减少药物的清除，增加半衰期，延长华法林在血液中的时间，增加出血风险。当对华法林敏感度提高，INR值升高时，需要降低剂量使用[12]。

VKOCR1由VKOCR1基因编码，是维生素K体内循环的关键酶，也参与凝血因子合成。VKOCR1基因多态性会干扰或改变基因结合位点，影响基因表达，减少体内凝血因子的产生[13]。相比正常的野生型，突变型VKOCR1基因表达会减少44%，因而携带突变型基因的患者体内凝血因子减少，对华法林的抗凝效果更敏感，需要减少用药剂量(P<0.001)[12]。

通过检测CYP2C9和VKORC1的SNP位点可为代谢药物的安全给药剂量估算提供参考：通过判断对华法林是敏感、正常还是不敏感，相应给出推荐剂量5～7 mg/dl、3～4 mg/dl、0.5～2 mg/dl。

三、氯吡格雷

作为抗血栓药物，氯吡格雷不可逆地与血小板膜受体P2RY12结合，阻断二磷酸腺苷介导的血小板激活和聚集，减少血栓形成，用于治疗心血管疾病和降低中风风险。氯吡格雷在体内需经CYP2C19酶代谢生成活性成分。

CYP2C19酶是位于肝脏内的CYP家族的一员，负责代谢氯吡格雷，因个体遗传差异导致功能增强或者缺失。CYP2C19基因多态性将不同的亚型分为快代谢型、超快代谢型、中间代谢型和慢代谢型。快代谢型、超快代谢型推荐服用标准剂量，而中间代谢型和慢代谢型用药剂量需要调整。相比正常基因(CYP2C19*1)，携带功能减少基因(比如CYP2C19*2，CYP2C19*3)的患者，因药物代谢减弱，药效降低，并且在血液循环中停留时间更长，发生心血管不良反应风险也更高[14]。比如接受经皮冠状动脉介入治疗时急性冠状动脉综合征患者风险会更高。

血小板膜糖蛋白2b(GPⅡb)受体在血小板激活过程中起到很重要作用，是许多GPⅡb受体拮抗剂的作用靶点，比如阿昔单抗、欣维宁和依替巴肽。它们常与氯吡格雷合用治疗心血管疾病[15]。PIA2基因的遗传多态性会影响GPⅡb/Ⅲa，基因突变会降低其对受体拮抗剂的亲和力，降低抗血栓效果，最终增加心血管不良事件发生几率。另外PIA2基因多态性是缺血性中风的遗传危险因素，尤其对于高危的高血压病人群[16]。

四、雌激素

妇女常使用雌激素避孕或荷尔蒙疗法补充雌激素，含雌激素的药物会增加凝血障碍和血栓的风险。

凝血酶原在凝血因子V的帮助下被激活为凝血酶，凝血酶再将纤维蛋白原转化为纤维蛋白起到凝血的作用。凝血酶原编码基因F2的遗传多态性会导致凝血机制出现异常, 比如低凝血酶原血症—一种罕见的凝血因子遗传性缺陷，大量的凝血酶原被堆积在血液中，血栓风险增大(P=0.0015)[17-18]。F2基因多态性位点为A的人群应避免使用口服避孕药。

凝血因子V由Factor V基因编码，在体内被蛋白C灭活起到抗凝，协同保持体系中凝血和纤溶之间的平衡[19]。Factor V基因的遗传多态性会引起凝血因子V对蛋白C产生抵抗，未被灭活持续作用产生高凝状态，破坏凝血系统平衡，增加了血栓形成的风险。这种突变被称为第五凝血因子雷登突变[18]。当患者处于手术、怀孕、激素依赖性肿瘤等状况下，或者遗传因素比如雷登突变、凝血酶原异常、蛋白C抵抗时不推荐使用雌激素。

五、辛伐他汀

3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶是肝细胞合成胆固醇过程中的限速酶，催化生成甲羟戊酸。HMG-CoA还原酶抑制剂通过与之结合，达到干扰胆固醇合成的作用，故HMG-CoA还原酶成为他汀类降胆固醇药物的作用靶点。由于增高了肌酸激酶水平，服用该类药物常有肌肉疼痛、疲惫、痉挛等症状，肌酸激酶水平提高会降低肌肉中三磷酸腺苷水平，会导致横纹肌溶解等肌毒性的发生。

药物转运体影响着药物体内的转运过程，转运体编码基因存在遗传多态性，通过影响药物的体内转运过程，进而导致药物在体内吸收、分布和代谢存在差异。SLCO1B1属于有机阴离子转运蛋白(OATP)家族，负责他汀类药物的肝摄入和排泄。SLCO1B1基因的遗传多态性会减少肝脏摄入和排泄，降低代谢和清除率，蓄积在肌肉中导致肌细胞损伤，发生肌纤维溶解。SLCO1B1基因第521位点存在T/C多态性，当基因型为C/T型或C/C型时，服用辛伐他汀发生肌毒性的几率分别是T/T型的4.5倍和12.9倍。

当他汀类药物与其他药物，如钙通道阻滞剂、贝特类、抗真菌药，或水果西柚同时服用时，不良反应会加强。这些联合作用与体内P450酶系在肝脏的Ⅰ相代谢有关。所以他汀类药物在体内循环系统中的比例与其肌毒性相关[20]。

六、维拉帕米

1.维拉帕米与QTc

作为钙通道阻滞剂，维拉帕米临床常用于治疗心绞痛、心律失常和高血压病等。钙离子会收缩血管，升高血压，维拉帕米通过高度特异性阻断位于心脏的钙通道，可减少心肌收缩，降低血压和心脏负荷。

QTc间期是反映心脏去极化和复极作用的指标。维拉帕米会延长QTc间期，延长代表心脏复极延迟，反映心电异常，通常与心律失常敏感性增高密切相关。

一氧化氮合酶1转接蛋白(NOS1AP)通过与神经元型一氧化氮合酶(nNOS)相互作用来阻滞钙通道，加速心肌复极化[21]。NOS1AP编码基因的rs10494366位点存在T/G多态性，相比T/T纯合型，G/G纯合型QTc间期显著延长(P=0.022)[22]。携带这种基因的患者应当用其他药物替代维拉帕米，以防止心律失常发生。

维拉帕米一般不良反应有头晕、头痛和恶心，较严重的不良反应有低血压和肺水肿。药物与药物之间的相互作用与影响代谢和排泄有关。维拉帕米与他汀类药物联用时，可以增加他汀类血药浓度，增加药物的毒性[23]。

2.维拉帕米与阿替洛尔

阿替洛尔是一种β受体拮抗剂，与维拉帕米作用机制不同，但有着相似功效，可以为替代药物或联合使用，尤其在治疗心绞痛时。

L-型钙离子通道的α1C亚单位(CACNA1C)参与钙离子存储，关系到神经递质传递和心脏收缩。CACNA1C编码基因在rs1051375位点存在多态性会影响药物的降压效果。纯合A/A、G/G型会分别显著加强维拉帕米、阿替洛尔的降压效果，但杂合A/G型没有这种变化[24]。

七、培哚普利

血管紧张素转换酶(ACE)在2个生理系统中起着基本作用：一是将血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，与血管紧张素Ⅱ受体(AGTR)结合，除收缩血管外，还刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮，促使水、钠滞留，最终升高血压；二是降解缓激肽，而缓激肽通过与相应受体BDKRB1结合后舒张血管。

培哚普利是一种ACEI，在体内水解为活性物质培哚普利拉后，通过抑制ACE的生理作用，减少血管紧张素Ⅱ的生成，延缓缓激肽的降解，提高缓激肽的水平，从而达到降低血压的作用。而AGTR和BDKRB1的基因多态性会关系到培哚普利的降压效果。已经建立一种评分体系来衡量这2种基因突变对药物疗效的影响，当数值≥4时，意味着心血管不良反应风险增大[25]。培哚普利不良反应较少，当与利尿药、NSAID联用时，肾毒性会加重[26]。

八、咖啡因

咖啡因是一种嘌呤类生物碱，天然存在于咖啡、茶叶中，可以提高心血管系统的正性肌力和频率，兴奋中枢神经系统。它会影响人的睡眠，也可以加强反应力、注意力、警惕性以及转换能力。其作用机制与代谢钙离子、抑制磷酸二酯酶、拮抗腺苷受体有关。腺苷受体在调节心肌收缩和心率方面起着重要作用，抑制腺苷受体会引起心律不齐[27]。

95%的咖啡因在体内被CYP家族成员之一，CYP1A2代谢为3种成分：7-二甲基黄嘌呤、可可碱和茶碱。这3种物质分别影响脂肪代谢、血管舒张和支气管扩张。CYP1A2编码基因在rs762552多态性位点存在胞嘧啶向腺嘌呤转变(C>A)，纯合A/A型基因型患者的酶代谢能力增强，咖啡因会更快被分解为代谢物。而携带C等位基因患者的咖啡因代谢会较缓慢，故应减少用量，避免因体内停留时间更长，对腺苷受体抑制更久，导致心率不齐以及相关口干、高血糖等不良反应[27]。

九、小 结

据WHO统计，因为不良反应、医患沟通障碍、缺少医疗卫生知识和资源，大约50%心血管疾病患者没有得到较好的治疗。高效、不良反应更少的药物会提高患者的依从性，遗传药理学的研究平台可以最终为临床医师提供有价值的参考和建议。尽管有着瞩目的进步和发现，未来还需进一步将数量庞大的基因标记物与药物相关性研究整合入临床实践中。临床遗传药理学实施联盟发布的相关指南是一个有效的途径，帮助从业人员通过基因分型为每个患者实现个体化医疗。随着测序技术不断进步，检测成本不断降低，将有助于精准医学在临床实践中实现。