Journal of Clinical Oncology：靶向雄激素受体和DNA修复基因治疗转移性去势抵抗型前列腺癌：NCI9012结果

吴开杰 介评

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061)

对于转移性去势抵抗型前列腺癌患者(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)，之前有无应用多西他赛化疗，新型内分泌治疗均能延长生存期，但多数患者最终会对这种治疗产生耐药，且这种耐药性多发生于应答患者。有研究指出，雄激素受体(androgen receptor，AR)具有调节DNA修复途径的功能，同时，DNA修复过程中的酶可调节AR的活性。例如，多聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)在碱基切除修复过程中识别和修复单链DNA，参与烷烃的DNA修复反应、BRCA缺陷细胞的存活以及AR介导的PCa细胞增殖。临床前研究也证实，PARP-1活化需要最大化AR功能，PARP-1抑制剂与去势效果一样，可阻止肿瘤细胞生长，且联合治疗效果更佳。此外，超过50%的前列腺癌患者中存在ETS基因融合，ERG是ETS融合基因的主要产物，其可与PARP-1相互作用，PARP-1的活化需要ERG活性及其下游致癌因子的表达，ERG阳性异种移植瘤对PARP-1抑制剂尤为敏感。基于上述理论，近期发表于Journal of Clinical Oncology杂志上的题为“Targeting androgen receptor and DNA repair in metastatic castration-resistant prostate cancer：results from NCI 9012”[HUSSAIN M，DAIGNAULTNEWTON S，TWARDOWSKI PW，et al.2018，36(10):991-999.DOI:10.1200/JCO.2017.75.7310]的文章就醋酸阿比特龙联合PARP-1抑制剂veliparib治疗mCRPC患者是否PSA应答率会更高以及在ETS融合基因阳性患者中效果是否更佳，进行了II期、生物标志物分层、随机多中心临床试验。

1 试验方法

1.1入组条件已确诊mCRPC，美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分为0～2，睾酮<50 ng/dL，正常组织器官功能，之前未使用醋酸阿比特龙，之前最多2种化疗方案。

1.2试验设计、方案以及终点除已有可用的转移灶组织外，其余所有入组的患者均接受转移灶穿刺活检，通过免疫组化(IHC)检测ERG以及基于原位杂交(ISH)技术检测ETV1融合基因，以此评判ETS融合状态。该研究将符合条件的患者按酮康唑和ETS融合基因状态(阳性或阴性)分层，随机分为A组单一应用醋酸阿比特龙和B组应用醋酸阿比特龙+veliparib，疗程为1～28 d。B组患者在第1周期中接受醋酸阿比特龙诱导治疗，第8天起开始应用veliparib治疗，直到影像学/临床疾病进展、并发疾病、不可接受的不良事件发生、退组或死亡为止。主要试验终点为：通过前列腺特异抗原(prostate-specific antigen，PSA)应答率(下降≥50%)比较醋酸阿比特龙联合veliparib是否优于单一应用阿比特龙以及ETS融合基因是否具有预测性；其他终点：可测量疾病反应率(disease response rate，MRR)、无进展生存期(progression-free survival，PFS)、毒副作用和探索性肿瘤细胞分子分析。

1.3评估所有入组患者均接受基础疾病评估，试验第1年每12周进行一次骨扫描、腹部、骨盆的CT或MRI，以及胸部X线或CT。第2年，每4个月进行一次评估，第3年每6个月进行一次评估。分别于实验开始初以及每周期第1天测量PSA，根据不良事件共同术语标准(4.0版本)将患者的不良事件进行分级。

1.4肿瘤细胞测序87例患者进行额外肿瘤细胞测序，最终80例参与疗效评估，对冰冻组织切片进行基因组DNA和总RNA提取，然后进行目标外显子测序和捕获转录组分析。

1.5统计学分析采用生物标志物分层设计法评估A、B两组之间以及根据ETS融合状态分组间的PSA 应答率的差异，接受至少两个治疗周期或因药物毒副作用退组的参与者进行最后反应评估，ETS融合状态分组的PSA应答率差异的显著性阈值为0.15，A、B两组之间PSA应答率差异的显著性阈值为0.05。

2 结 果

2.1患者的基线特征自2012年5月至2015年12月，来自12个中心的190例mCRPC患者纳入该项研究，其中185例接受转移灶穿刺活检(软组织穿刺89例，骨穿刺96例)，只有159例最终获取充足的组织进行分析并按1∶1比例随机入组，组织分析提示56例ETS融合基因阳性，剔除无入选资格因素、退组、保险问题等6例患者后，最终仅153例入组，其中A组单一应用阿比特龙为74人，B组阿比特龙联合veliparib为79例，平均年龄为68岁，平均PSA为35.4 ng/dL。

2.2安全性因低级别副作用事件，在第1周期内veliparib可减量至200 mg、每日2次，如可耐受，在接下来周期内可加至300 mg、 每日2次。两组中大于3级的副作用事件分布大致相同，治疗方案总体来讲是可耐受的。

2.3有效性在153例随机分配和治疗的患者中，其中4例选择在一个周期内停止治疗，1例治疗延迟4周，最终148例患者可评估：A组72例接受最终评估，B组76例接受最终评估。PSA应答率(63.9%vs. 72.4%，P=0.27)、可测量疾病反应率(45.0%vs.52.2%，P=0.51)、无进展生存期(10.1月vs.11月，P=0.99)两组之间并无明显差异，并ETS融合基因没有预测作用。

2.4DNA损伤修复基因缺陷(DRD)以及附加预后生物标志物通过测序分析ETS融合状态，80例患者中72例(90%)与IHC/ISH方法一致，41例患者通过测序提示ETS阳性。DRD患者中BRCA1、BRCA2、ATM、FANCA、PALB2、RAD51B或RAD51C等位基因均有改变，其中最常见的是BRCA2，这些患者具有较高的PSA 应答率(90%vs.56.7%，P=0.007)、PSA下降超过90%(75%vs.25%，P=0.007)、可测量疾病反应率(87.5%vs.38.6%，P=0.001)和中位数无进展生存期(14.5vs.8.1月，P=0.025)。探索性生物标志物分析表明正常PTEN、TP53、未激活的PIK3CA通路的患者无进展生存期更长，包括临床和生物标记变量在内的多变量分析表明，在控制临床相关变量后，DRD和TP53与PFS相关，另外PTEN的突变或缺失与DRD相互排斥。特殊应答者是指对治疗有特殊和持久的反应，具体表现为无进展生存期大于24个月，PSA下降超过90%，依据上述标准最终确定了19例特殊应答者(A组8例；B组11例)。其中9例患者接受最终肿瘤组织测序：4例为双等位基因DRD，1例为单等位基因DRD，4例为野生型。

因此，本试验表明相较单一应用阿比特龙，联合应用veliparib不会影响PSA应答率，ETS融合基因也不具有预测性。探索性分析意外发现，在同源重组缺陷的情况下，DRD患者阿比特龙治疗效果更佳。DRD也与正常PTEN基因表达呈正相关，正常PTEN、TP53和非激活PIK3CA通路与总体预后改善呈正相关。

点评：阿比特龙联合PARP-1抑制剂veliparib并不能给mCRPC患者带来更好的PSA应答率，ETS融合基因也不具有预测性，但基因测序结果提示DNA损伤修复基因缺陷可预测阿比特龙治疗效果更佳。由此可见，本试验结果喜忧参半，对于mCRPC治疗，我们的挑战与机遇共存，新的探索非常重要。