热射病中枢神经系统损伤及防治研究进展

袁 睿，杨萌萌，张 宇，刘时飞，康红军

1解放军总医院 重症医学科，北京 100853；2华北理工大学附属医院 病理科，河北唐山 063000

热射病(heat stroke，HS)也称致死性中暑，是一种危及生命的疾病，死亡率可达10% ～ 50%[1]。患者的主要临床表现为高热、皮肤干燥以及中枢神经系统(central nervous system，CNS)功能障碍，如注意力不集中、意识障碍、记忆减退、惊厥、谵妄、昏迷等，病情严重者可发生多器官功能衰竭。通过早期积极的治疗可以挽救多数热射病患者的生命，而永久性的神经损伤依然时常发生，发生率可达20% ～ 30%[1-2]，如果治疗延迟，可导致死亡。本文对HS的CNS损伤发病机制及防治研究进行综述，为进一步研究提供参考。

1 热射病相关中枢神经系统易损区的初步确定

有研究报道高热及炎症反应是导致HS患者CNS损伤的主要原因，多数患者会出现不同程度的CNS损伤，并且超过30%的患者遗留有长期的CNS功能障碍[3-4]。Schucany等[5]研究发现，与创伤及脑卒中等产生的不可逆性脑水肿相比，HS患者早期会出现全脑水肿，但这种现象大部分是可逆的。临床通过MRI、CT影像学和病理学观察发现，HS患者CNS易损区主要位于小脑和海马，患者出现明显的共济失调、构音障碍、认知和记忆障碍等永久性神经系统功能障碍[5-9]。动物模型同样证实了热应激早期HS大鼠下丘脑神经元的损伤和凋亡可导致大鼠下丘脑对热的耐受能力明显降低，体温调节功能受损，严重影响预后[8]。迄今为止，针对HS相关CNS易损区研究较少，其损伤机制尚未完全明确，但总体来讲在热打击下CNS至少有3个最常见的易损区：下丘脑、海马及小脑。明确HS相关易损区及其损伤机制，可为下一步进行保护性干预及有效治疗奠定基础。研究发现在热应激早期，为加快散热，皮肤血流量增加而内脏器官血流量减少，大脑发生缺血缺氧性损害[10]，下丘脑区域促炎性细胞因子(IL-1、IL-6、TNF-α)和过氧化物(ROS)释放增加，该区域神经细胞凋亡、坏死[11-12]。因此，在HS发生的早期，CNS损害类似于缺血缺氧性脑病。

小脑对热应激也异常敏感，是热损伤的重要靶器官[5]。主要表现为浦肯野细胞的凋亡，MRI和CT发现HS患者通常在小脑的齿状核和小脑脚处出现异常高密度信号影[13-14]。Bazille等[15]对3例HS死亡患者进行尸检，发现小脑蚓部和小脑半球的浦肯野细胞存在弥漫性缺失，损坏了小脑的传出通路。

近年来有研究发现，海马同样是一个容易受到热损伤的部位。将大鼠暴露于高温环境中，其学习能力明显下降，并且该类大鼠的海马CA3神经元出现形态学改变[16]。而近年来文献报道部分HS患者在清醒后出现明显的顺行性遗忘，MRI结果显示该类患者海马区域出现高密度信号影[15]。但上述患者小脑和海马损害的影像学表现在早期并未出现，大多出现在恢复期的数天、数周甚至数月，其损伤机制和治疗方法目前鲜有报道。Vogel等[17]曾对离体大脑皮质和海马神经元进行热刺激，发现在去除热应激24 h后，仅有40%的神经细胞出现凋亡蛋白(caspases)激活，在1 ～ 3 d之后神经细胞逐渐死亡，说明细胞凋亡出现在1 ～ 3 d之后，热应激去除后神经细胞死亡情况继续加重。

2 热射病相关中枢神经系统损伤机制研究

目前HS的CNS损伤机制研究主要在细胞因子和形态学水平。信号转导通路在热射病中枢神经系统损伤的过程中具有重要的意义。信号传递不仅在细胞的增殖、分化和生存中发挥着重要作用，且与疾病的发生发展密切相关，因此了解HS相关CNS易损区细胞内信号转导通路，将有助于进一步明确其损伤机制。

p38MAPK和BDNF-TrkB-PI3K/Akt通路：丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)是细胞内一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是介导细胞内外反应的重要信号转导通路，主要包括ERK、p38和JNK。MAPK的激活途径保守，为三级酶促级联反应。其中MAPK是该信号转导通路的“枢纽”。不同的细胞外刺激活化不同的MAPK信号转导通路，作用于不同的底物，引起特定的细胞生理反应，细胞外应激及炎性因子影响将主要激活JNK和p38通路。当细胞外应激或炎性细胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α)作用于CNS神经细胞表面受体时，细胞内的p38 MAPK信号转导通路三级酶促级联反应被激活，p38迅速转移到细胞核内，激活相关转录因子，引起大量与炎症相关的基因表达，使炎症介质进一步释放，形成炎性因子释放的正反馈。炎症是CNS神经细胞损伤的一个重要因素，而p38 MAPK对CNS神经细胞的突出作用主要是其参与了炎症反应过程[18]。在缺血性脑卒中模型的急性期，脑内炎性细胞聚集，促炎性因子表达增加，神经细胞内的p38 MAPK通路被过度激活，神经细胞凋亡数量增加，而应用促炎性因子抑制剂后，其磷酸化程度减弱，神经细胞凋亡数量减少，脑组织损害程度减轻[19-20]。

磷脂酰肌醇3-激酶/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(PI3K/Akt)通路：PI3K/Akt信号转导通路是促进细胞存活的通路[21]。首先，PI3是一种具有蛋白激酶活性的信号分子，当一些物质激活有酪氨酸蛋白激酶活性的细胞表面受体时，该受体会特异性结合PI3的调节亚基，从而将其磷酸化激活。Akt是PI3下游的重要效应分子，当Akt被激活后作用于凋亡蛋白家族并将其磷酸化，使其失去自身活性，从而达到抗凋亡的目的。脑源性神经生长因子(BDNF)是一种在CNS广泛表达的神经营养因子。TrkB受体在CNS神经细胞表面广泛表达，它不仅是BDNF的特异性受体，同时具有酪氨酸蛋白激酶活性，与BDNF结合后发生二聚化，受体内在的酪氨酸激酶发生自我磷酸化，磷酸化后的TrkB可激活细胞内的PI3，继而激活细胞内PI3K/Akt信号转导通路，通过下调多种促凋亡蛋白而发挥抗神经细胞凋亡作用。因此，BDNF-TrkB-PI3K/Akt信号转导通路是一条重要的抗神经细胞凋亡通路[22]。MacLellan等[23]发现，当BDNF浓度低于正常阈值时，就不能发挥神经修复功能，而补充BDNF，CNS的神经功能得到明显改善，后期BDNF分泌量减少是CNS损伤后遗留有长期神经功能障碍的主要原因。所以BDNF主要是在CNS损伤的后期发挥神经修复作用，而BDNFTrkB-PI3K/Akt信号转导通路是CNS损伤“后期”神经修复的一条重要通路[24]。

3 热射病相关中枢神经系统损伤的救治

热射病救治总原则：宋青等通过多年基础研究及临床实践总结“九早一禁”的热射病救治原则，包括快速降温、早扩容、早期血液净化、早镇静、早气管插管、早补凝/抗凝、早脱水、早抗感染、早肠内营养、早免疫调理，凝血功能紊乱期禁止手术[25]。其中快速降温、早期血液净化治疗及早期凝血功能调节是三个核心措施，在指导热射病的救治方面发挥了举足轻重的作用，正是由于这些治疗原则在临床上的有效指导，使得热射病的死亡率大大降低。

3.1 快速降温 热射病的紧急救治过程中，最核心也是最关键的第一步就是降温[26]，在发现热损伤的第一秒就必须启动降温。降温的方法可以大致分为物理降温和药物降温；物理降温又可分为血管外降温和血管内降温。

血管外降温：1)冷水/冰水浴。把患者浸入冷水(14℃)/冰水(4℃)，使其核心温度在10～40 min内迅速降至39℃以下，体温降至38.5℃时即维持降温，以免体温过低，并持续监测直肠温度在37 ～ 38℃[27]，这种方法主要应用于健壮的青年患者。2)冰袋冰敷。将纱布包裹好的冰袋置于颈部、腹股沟(注意保护阴囊)、腋下等血管较丰富、散热较快的部位进行降温[28]。每次放置不多于30 min。冰敷时需注意观察局部皮肤变化，以免冻伤。3)控温毯。使用方便简捷有效。启动温度设定为38.5℃、停机温度为37.5℃、毯面温度为4℃。患者平卧于降温毯上，头戴冰帽或头枕冰枕，对患者进行急速降温。持续监测肛温，同时观察患者有无寒战等表现。4)蒸发对流降温。利用饮用水、白酒等直接喷洒患者全身，配合使用衣物等扇风，该方法简便易行有效。院内降温则可采用25～30℃的温水喷洒患者全身，配合风扇吹风，其降温速度理想可观。5)胃灌洗、灌肠。采用冷盐水胃灌洗或灌肠降温，通过黏膜快速吸收进入血液循环，血液中水的比热较大，可吸收大量热量，从而将体内的热传导至冷盐水，降低体温。

血管内降温：1)血管内灌注降温。通过快速输注大量冷却液体(晶体或白蛋白)达到降低核心体温之目的。该降温方法的关键是输注速度要快，缓慢输入则达不到效果[29]。2)血管内热交换降温。包括体外机、泵、静脉导管。Hamaya等[30]应用血管内热交换降温设备成功救治了1例HS患者，在入院30 min内对患者进行了血管内降温，17 min内把患者核心体温从40.7℃降至38.8℃，2 h后患者体温低于37℃，13 h后停止降温，稳定维持患者体温在36.0℃ ～36.5℃，于入院第3天拔除气管插管，第5天出院，远期随访未发现任何并发症及神经损害。

药物降温：1)人工冬眠合剂。氯丙嗪50 mg，哌替啶100 mg，异丙嗪50 mg配成冬眠合剂，加入5%葡萄糖液或0.9%氯化钠注射液中静脉滴注，用于降低体温。氯丙嗪可缩短高热持续时间，并可使患者进入冬眠状态，降低其代谢率，减少组织耗氧，对多数脏器都有保护作用[31]。2)在HS早期应用5-HT1A激动剂、5-HT2A拮抗剂。Chang等[32]提出其能够有效缓解机体过热、血压过低、颅内压升高、脑组织缺血、缺氧、CNS损伤等；并能有效延长HS患者存活时间，且两者具有协同作用。3)丹曲洛林。丹曲洛林是救治恶性高热的特效药，其作用机制主要是通过抑制骨骼肌收缩来减少异常产热。Zuckerman等[33]较早研究表明，丹曲洛林能够加快HS患者的降温速率，改善其预后。

3.2 连续性肾替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT) CRRT近年来已被广泛应用于临床，其不仅可以快速降低HS患者核心温度，更能清除IL-1α、IL-1β、IL-6等炎性因子，为防治HS相关的CNS损伤提供了又一选择。Chen等[34]的通过临床研究发现尽早使用CRRT能显著提高HS患者的出院率，接受CRRT治疗的患者要比只接受常规治疗患者的生存率高得多；死亡率也明显降低。因此，他们认为应该及早考虑对HS患者进行CRRT治疗[35]。

3.3 高压氧可有效防治中枢神经系统损伤 文献报道临床应用高压氧可有效治疗神经系统损伤。0.2 MPa压力下，可有效提高氧弥散量，增加CNS供血，促进毛细血管新生，建立侧支循环，消除脑水肿，降低颅内压，减少血栓形成、促进血栓吸收，最终可促进昏迷患者苏醒，减轻患者CNS损伤[36-37]。

同时基础实验也表明尽早的高压氧干预对HS模型有着明显防治作用。Lee等[11]动物实验显示高压氧可以防治大鼠血压过低并且有效改善大鼠下丘脑缺血缺氧状况，从而减低下丘脑炎症反应及氧自由基释放，显著延长HS大鼠生存时间。Guo等[38]的动物实验也显示HBO预处理可以减少梗死和出血量，改善神经行为功能；有效减轻脑、脊髓等缺氧性损伤所致的氧化损伤。Geng[39]还发现HBO可通过减少HMGB1的表达从而抑制脑组织及血清中IL-1β、IL-18的释放，从而减轻炎症反应。

3.4 间充质干细胞治疗前景可期 间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)是一类有多向分化潜能的干细胞亚群，由于其具有低免疫源性、抑制细胞凋亡、抗炎症反应和促进组织再生修复等特点，目前已经成为研究热点。大量动物实验证实MSCs在治疗脑卒中、创伤性脑损伤、多发性硬化和帕金森等多种神经损伤和神经退行性病变中发挥了显著的神经保护和修复功能；在治疗CNS疾病方面，MSCs也已经在临床成功应用，并取得了较好效果[40-43]。更为可喜的是，无论动物实验还是临床研究，应用MSCs治疗CNS疾病尚未发现任何不良反应，其安全性已得到广泛认可[44-45]。

研究发现，同时应用脂肪干细胞(adipose derived stem cells，ADSCs)和骨髓干细胞(bone mesenchymal stem cells，BMSCs)治疗脊髓损伤，ADSCs在分泌神经营养因子、抑制炎症反应和神经突触重塑方面明显优于BMSCs，同时ADSCs具有来源充足、获得容易、扩增能力强、无伦理学障碍等优势[46-47]。ADSCs可通过抗炎反应和分泌神经营养因子来发挥神经保护和神经修复功能。在应激情况下，脑内多种促炎性因子和趋化因子激活ADSCs，从而调节炎症反应[48]。一方面，ADSCs释放抗炎因子如IL-10、TGF-β等，并通过抑制单核细胞增殖减少IL-1、IL-6和TNF-α等促炎性因子的释放，从而降低对神经细胞的损伤。但ADSCs的此种保护机制随时间的推移而逐渐减弱[45,48-50]；另一方面，ADSCs可通过分泌BDNF对受损神经元进行修复，减少细胞凋亡，特别是对小脑的浦肯野细胞和海马神经元，并且随时间延长BDNF表现出的神经修复能力越来越强[45,51-52]。Lin等[53]的最新研究也显示了干细胞对热射病中枢神经系统的保护作用。

4 结语

目前认为HS所致CNS损伤存在易损区，并具有不同的时相性。深入研究其损伤的分子机制必将给HS相关CNS损伤的救治提供良好的基础。现行的救治方案是一个综合的治疗体系，其中早期降低核心体温尤为关键。MSCs在临床上的广泛应用尤其是在中枢神经系统疾病中的应用，给HS相关CHS损伤的救治及远期后遗症的防治提供了新的思路和方法。