血清胆红素在慢性心力衰竭的研究进展∗

何 凯 综述，张伦碧 审校

(重庆市第十三人民医院心血管内科 400051)

随着社会的不断发展，人们生活质量的逐步提高，以及老年人口的持续增长，老年心力衰竭的潜在威胁逐渐增加，造成巨大的医疗压力，严重影响人们生命健康。老年慢性心力衰竭(CHF)是多种心血管疾病患者的主要死亡原因，发病率及病死率相对较高，是严重影响老年人生活质量的最主要疾病之一。机体通过血红蛋白(Hb)代谢后会产生胆红素，胆红素通过血红素氧合酶(HO)的作用下生成胆绿素，胆绿素在还原酶的作用下会又生成胆红素。既往研究认为胆红素是溶血性黄疸、肝细胞性黄疸以及梗阻性黄疸的肝功能检测指标之一。最近的研究表明，胆红素具有抗氧化、改善血管内皮功能的作用，在一定范围内胆红素水平变化会影响心血管疾病的发生率。有研究表明，胆绿素和胆红素能够维持血管的内皮细胞完整性，还可以阻止血管内皮细胞凋亡[1]。还有研究发现胆红素在心力衰竭病理过程中发挥着作用[2]，对CHF发生及发展具有重要的保护性机制。本文将进一步阐述胆红素与CHF关系。

1 胆红素的代谢及结构

1.1胆红素的代谢 在人体内80%胆红素是由红细胞释放出的血红蛋白分解后产生；胆红素是由二种酶催化生成，分别是HO与胆绿素还原酶。到目前为止，已知的HO同工酶分别是HO-1、HO-2、HO-3；其中HO-1在体内的生理作用最为重要。在HO-1作用下，Hb可以分解成3种主要产物：胆红素、一氧化碳(CO)和铁。在人体正常代谢状态下，其中有10%的胆红素经肠道还原为尿胆原、粪胆原，大部分的胆红素通过肠道及肾脏代谢排出，极少的胆红素经过肠肝循环再次利用。通常在健康状态下，胆红素在机体的生成和排泄始终保持着动态的平衡，维持机体稳定的内环境。

1.2胆红素的化学结构 胆红素分子在低氧环境中，以酮式和醇式两种形式存在，表现为特定的卷曲状的结构，包含具有延伸的共轭双键系统、不对称的蛋白结构。胆红素分子内氢键的形成使整个分子卷曲成稳定的构象。把极性基团封闭在分子的内部，使胆红素具有一定的亲脂和疏水特性。

2 胆红素的生物活性

2.1抗氧化自由基作用 在20世纪50年代，研究发现机体胆红素具有一定的抗氧化作用。大量的人体研究及动物实验说明了胆红素均具有抗氧化性。不同的研究及实验均证明了胆红素家族所有成员都具有抗氧化自由基的作用[3]。2002年在活体细胞中首次证实了胆红素具有生理性的抗氧化作用与细胞的保护作用。胆红素分子具有不对称性的清蛋白结构，该结构特征是胆红素发挥抗氧化作用的关键，能够把胆红素C10位上无活性的氢原子转化为有活性的氢原子，结合超氧阴离子等的自由基，清除氧自由基，发挥抗氧化性质。人体组织的胆红素水平较低(20～50 μmol/L)，比谷胱甘肽更低，但发挥抗氧化作用更强。胆红素是由胆绿素还原酶接触性扩增作用而发挥抗氧化性质，约占机体总的抗氧化能力的30%，抗氧化效果远远强于维生素E及维生素C，在机体出现氧化应激时，能有效减少自由基对细胞的损伤，使心血管系统得到更好的保护性作用[3]。近年来大量研究表明，胆红素的抗氧化作用是通过机体自由基的清除，从而发挥胆红素更强的抗氧化等作用，进一步保护人体的组织和器官[4]。

2.2抗炎性反应 胆红素的抗炎性是通过HO-1的作用：在机体出现炎性反应时，HO-1减少单核细胞、白细胞对血管壁的趋化、聚集以及黏附作用，维持血管内皮细胞的完整性。大量研究揭示了血清胆红素与白细胞活性之间的相关关系，当HO-1活性提高时，炎性反应快速消退，HO-1活性降低时，机体的炎性反应程度加剧。在炎症出现时，结合的胆红素通过黏附血管壁，穿过血管壁进入组织，抑制单核巨噬细胞的损伤和补体系统的激活，防止炎性反应进一步发展，从而保护机体组织、器官，避免炎症介质引起的细胞损伤。有研究发现，在机体发生感染过程中，胆红素可以抑制补体反应的启动，表明胆红素在一定的程度上可以减轻机体的炎性反应[5]。

2.3稳定血管内皮细胞 当在环境温度达到37 ℃时，研究发现经2-丙基脒的双盐酸盐产生的氧自由基可以把低密度脂蛋白胆固醇转化为氧化型的低密度脂蛋白胆固醇。在实验当中加入胆红素，可以明显抑制低密度脂蛋白胆固醇被氧化，表明胆红素可以保护血管内皮细胞免被脂质损伤：通过降低血管内皮的通透性，抑制巨噬细胞受体的活化，减少白细胞介素-1和肿瘤坏死因-α等细胞因子的释放，避免诱导机体内血小板源生长因子基因在血管平滑肌细胞的表达，减少血管平滑肌细胞的增殖反应，从而保护血管内皮细胞，防止其损伤。

3 胆红素在CHF的研究

3.1保护血管内皮 胆红素对血管内皮细胞的保护作用可能通过其抗炎、抗氧化途径实现。胆红素在抗炎性反应中发挥重要作用，能够抑制炎性反应，降低炎症介质C反应蛋白的水平。HWANG等[6]发现，胆红素水平与C反应蛋白呈负相关，可以推测C反应蛋白水平较低可能是因为胆红素具有抗氧化和抗炎的性质，减少了C反应蛋白的生成。AKBOGA等[7]研究认为，总胆红素水平与病变的冠状动脉血管的严重程度有显著的相关性。冠状动脉病变程度、C反应蛋白水平以及中性粒细胞/淋巴细胞比例与血清总胆红素水平呈负相关。以上的研究表明，冠状动脉粥样硬化发生和进展程度与机体血清胆红素水平有紧密的关系。胆红素能够减少机体过多的活性氧原子，清除自由基，抗血管壁氧化，抑制机体的血管平滑肌细胞增殖[8]。胆固醇的氧化可促使动脉粥样硬化发展，研究表明胆红素可以抑制胆固醇的氧化，从而抑制动脉血管的粥样硬化病变程度。胆红素还可以减弱单核细胞的趋化作用，抑制白细胞的黏附和炎症细胞因子的生产[9]。脂质代谢紊乱可以影响机体胆红素的水平，而CHF患者常伴有血脂水平的异常，表明胆红素对心力衰竭患者的血管具有一定保护作用。

有研究表明，机体血管内皮细胞在胆红素的抗氧化作用下，可以保持氧化与抗氧化的动态平衡，减轻心力衰竭导致的血管内皮细胞损伤。人纤维细胞内蛋白激酶C在胆红素的参与下，可以抑制其生物活性，减少炎症介质的释放，发挥保护血管内皮细胞的作用。胆红素主要通过抗自由基、免疫抑制、脂质溶解、细胞保护等作用，阻止动脉粥样硬化的发展[10]。胆红素与氧化自由基结合的特殊结构特点，可减少自由基导致的损伤，进而防止血管内皮细胞受到氧化的损伤，阻止动脉粥样硬化的发生[11]。胆红素还能削弱补体的生物活性，降低炎症因子的生物活性，进一步减弱炎性反应的强度，减轻动脉内膜的损伤程度。胆红素的一系列抗氧化作用机制减轻了炎性反应的活性，在一定程度上可以改善CHF的病理生理发展。

3.2抗凋亡、保护心肌 在胆红素的心肌保护机制方面，目前研究主要集中在HO/CO-胆红素系统的学说。哺乳动物体内存在的HO是微粒体氧化酶中的其中一种，Hb通过还原型辅酶Ⅱ、氧分子和细胞色素P450还原酶共同参与下，裂解成胆绿素、CO以及游离铁离子，胆绿素在还原酶催化作用下，降解胆绿素为胆红素。大量对胆红素的深入研究表明，HO/CO-胆红素系统在CHF病理过程中可能被激活，在此过程中对机体起到了重要的保护性作用[12]。

目前已观察到HO/CO-胆红素系统对整个心血管系统具有调节性作用[13]。动物实验发现服用含有HO基质食物的自发性高血压大鼠模型，可以抑制心肌的重构改变[14]。更有研究指出，在通过药物诱导HO-1表达的自发性高血压大鼠中，实验组大鼠的左心室质量与体质量的比值明显较对照组下降，进一步表明HO/CO-胆红素系统具有保护心肌的作用，而CO的主要作用是扩张血管，因此心脏结构性的保护作用与胆红素系统有关[15]。进一步研究发现胆红素具有的抗凋亡机制，可能是减少氧自由基的大量生成，增加细胞线粒体膜的稳定性，降低细胞凋亡相关蛋白因子的释放等[16]。胆红素是生理性抗氧化剂的一种，能减少氧自由基生成，降低脂质代谢对血管壁的氧化损伤，防止低密度脂蛋白胆固醇在血管内皮的沉淀与氧化，延缓动脉硬化的发展，保护患者的血管内皮细胞及心肌功能，减少心力衰竭的发生。COLLINO等[17]研究结果发现，HO-1增高组患者的生存率较高，经病理学检查发现心肌细胞凋亡明显减少，心肌坏死程度明显减轻；HO-1抑制组患者的胆红素、CO水平下降，患者的生存率降低。在狗右心衰竭模型中，HO-1 mRNA在狗右心室组织内表达明显增强，HO-1蛋白活性及其催化产物增高，环磷酸鸟苷水平也增高，表明胆红素对心脏结构和功能都具有一定的保护性作用。这种保护作用是通过CO扩张心肌内的小动脉血管及胆红素的抗氧化、减少自由基生成等作用而完成的。另一方面，由于Hb在机体内的分解代谢，减轻了对机体细胞的毒性作用。随着HO-1的增加，通过抑制心肌组织的炎性反应，减轻心肌细胞的氧化应激反应，从而实现抑制心肌细胞的肥厚和左心室的重构。

3.3抑制血管收缩 近几年的研究表明HO/CO-胆红素系统对血管具有保护性作用，心力衰竭患者的HO/CO-胆红素系统主要通过CO实现其作用。CO是一个重要的具有扩张血管的小分子，通过环磷酸鸟苷发挥其生物学作用，是机体内的一种强效内源性的血管扩张剂，引起血管平滑肌松弛，实现血管扩张，减轻心力衰竭患者的心脏负荷。有研究表明，通过建立原发性高血压大鼠模型，运用HO-1作为诱导剂，发现可以使血管扩张而使血压下降。由于发生心力衰竭时，患者体内血流动力学改变与神经内分泌系统的激活，引起各类炎症介质的释放、细胞因子大量的产生，诱导HO-1水平增加。由此可以推测，在心力衰竭病理生理过程中，通过HO及其代谢产物，如CO、胆红素等增加，激活了机体内源性保护系统，抑制血管收缩，降低外周血管的阻力，减轻心脏的后负荷，增加心脏的射血分数，降低心肌耗氧量，改善心功能，从而减少心力衰竭的发生。

4 预后评估

CHF是各类心脏疾病患者的最终致死原因和结局[18]，治疗效果及预后极差。CHF是由于心输出量下降而引起肝脏淤血、中心静脉压上升，可引发肝脏淤血性水肿，导致肝内细小胆管的胆汁排出受阻，患者血液中的胆红素水平迅速上升，同时患者表现为病情加重[19-20]。在临床工作中，通常根据检测胆红素在体内变化，进行肝功能损伤程度的评价。然而，最近研究显示可以把胆红素作为评价心力衰竭预后的重要指标，血清胆红素的变化水平与心血管疾病严重程度有关[21]。在一定范围内，随着血清胆红素水平升高，患者与心血管疾病发病风险降低，当血清胆红素水平小于10 μmol/L，可以作为心血管疾病远期预后不良的预测因素[22]。血清胆红素水平在CHF患者中并不会持续升高，随着心力衰竭得以及时纠正，约7 d后肝脏淤血减轻，肝脏的功能可以恢复。CHF患者HO/CO-胆红素系统的激活是引起心力衰竭患者血清胆红素水平升高的其中一个因素[23]。CHF患者血清胆红素水平升高体现机体的自我保护性应激系统激活[24]。胡司淦等[25]研究发现，血清胆红素水平升高多与CHF患者肝脏淤血、右心室负荷上升引起的HO-1激活有关。孙丽杰等[26]研究表明，CHF可导致血清胆红素增高，同时血清胆红素增高对CHF产生一定的影响。血清胆红素增高在一定范围内对CHF产生保护作用,但高胆红素血症对心脏产生的负面影响有待进一步研究。进一步研究证明，CHF患者的血清胆红素的指标可以作为独立的评估远期预后的因子。

老年心力衰竭患者的血清胆红素变化水平与心力衰竭的临床症状、病情的严重程度有着紧密的联系。因此，通过有效地监测CHF患者胆红素变化水平，可以作为心力衰竭病情严重程度的评价、治疗以及远期预测有效的指标。

5 小 结

胆红素参与CHF发生、发展的病理生理过程，是机体HO/CO-胆红素系统激活的结果，减轻血管内皮的损伤，保持血管壁抗氧化和致氧化因素之间的平衡，维持血压稳定，抑制自由基对心肌的损伤。对胆红素进一步的研究对目前CHF的预防和治疗及远期预测都具有重大意义。胆红素在生理范围内较高的水平可降低心力衰竭的发病率，有效地预测心力衰竭远期的风险，改善心力衰竭患者的预后。然而，目前对胆红素的应用还处在研究阶段，要在临床上通过有效的胆红素药物剂量来治疗心力衰竭还有待进一步探讨。另一方面，病理状态下的胆红素水平，是否对机体以及其他器官有损伤作用有待进一步论证。随着研究的进一步深入，可以通过调控HO-1基因来增加血浆或组织的胆红素水平而治疗某些心血管疾病。临床上血清胆红素检测方便、简单、安全、具有可重复性，早期快速检测血清胆红素水平，并进行动态监测，可提高心力衰竭患者的生活质量，减少心血管疾病并发症的发生及发展。

综上所述，血清胆红素能够通过多种方式、多种途径直接或间接减少心力衰竭疾病的发生，将血清胆红素变化水平作为CHF严重程度的预测指标，对其进行连续的监测，更加适用于社区大规模人群随访，为治疗、监测和预防心力衰竭的发生、发展提供一个新的临床管理的指标。