沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭的新进展

刘滔 综述 徐俊波, 吴镜 审校

(1.遵义医学院，贵州 遵义 563003； 2.成都市第三人民医院心内科，四川 成都 610031)

心力衰竭是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征,其主要临床表现为呼吸困难、乏力、活动耐量受限,以及液体潴留(肺淤血和外周水肿)；心力衰竭是各种心脏疾病的终末阶段,其发病率高、病死率高[1]。根据《中国心血管病报告2016》[2]，中国人群慢性心力衰竭患病率为0.9%，其中男性0.7%，女性1.0%；北方(1.4%)高于南方(0.5%)，城市(1.1%)高于农村(0.8%)；住院心力衰竭患者的病死率为5.3%。心力衰竭的高患病率、高死亡率给心脏科医生带来了巨大的挑战。

药物治疗是治疗心力衰竭最基本、最重要的组成部分。现在，治疗心力衰竭仍以利尿剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂、β受体拮抗剂为主。新型心力衰竭治疗药物沙库巴曲缬沙坦的成功应用，有可能开创心力衰竭治疗的新时代，为广大心力衰竭患者带来福音。

1 RAAS与心力衰竭的关系

RAAS是人体内重要的体液调节系统，对调节心血管系统和体液平衡起着重要作用。RAAS的过度激活可导致心肌肥厚、心肌细胞凋亡、间质纤维化，最终导致心室重构，促进心力衰竭的发生发展[3]。抑制RAAS的过度激活就成了治疗心力衰竭的重要手段。RAAS抑制剂主要包括血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、 血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)和醛固酮受体拮抗剂，都已被证实能降低心力衰竭患者的住院率和死亡率，改善患者预后，提高患者的生活质量[4]，目前被各国的心力衰竭指南推荐使用。

2 沙库巴曲缬沙坦的简介

沙库巴曲缬沙坦是诺华公司的研发团队在吸取其他类似药物研发的经验教训后开发出来的全球首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，是一种具有全新作用机制的心力衰竭治疗药物，其在拮抗血管紧张素Ⅱ受体的同时抑制脑啡肽酶[5]。它由缬沙坦和沙库巴曲以 1∶1 的比例构成，具有两个作用靶点：缬沙坦抑制RAAS，而沙库巴曲进入体内后在肝脏酶的作用下代谢为有活性的脑啡肽酶抑制剂LBQ657，具有抑制脑啡肽酶的作用[6-7]。2015年7月，美国食品药品监督管理局批准该药上市用于心力衰竭治疗；2015年11月,欧盟批准该药上市用于治疗射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)患者；2017年7月，中国国家食品药品监督管理总局正式批准该药在中国上市，用于HFrEF患者的治疗。

2.1 沙库巴曲缬沙坦的作用机制

2.1.1 抑制RAAS的血管紧张素Ⅱ受体

血管紧张素Ⅱ与血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1)结合后对心血管产生不利作用，促进心力衰竭的发生发展[8]。沙库巴曲缬沙坦的成分之一缬沙坦，通过拮抗AT1、抑制血管紧张素Ⅱ的作用，发挥对心力衰竭的治疗作用[9]。

2.1.2 抑制脑啡肽酶

利钠肽是人体内的一个神经内分泌激素家族，对维持体内水钠平衡和调节心血管稳态发挥着重要作用，主要包括心房利钠肽(ANP)、B型利钠肽(BNP)和C型利钠肽(CNP)。ANP主要由心房分泌，BNP主要由心室肌细胞分泌，CNP主要由血管内皮细胞分泌。ANP一般分泌较少，当心房压力或血浆晶体渗透压升高时分泌增加；BNP在心肌细胞感受到张力、牵拉等刺激后分泌增加[10-11]。利钠肽与其相应的受体结合后通过激活鸟苷酸环化酶，催化三磷酸鸟苷转变为环磷酸鸟苷，激活信号转导通路，发挥舒张血管、降低血管阻力、排钠利尿、抑制心肌肥厚、抑制心肌纤维化的作用[12]。脑啡肽酶是一种中性肽链内切酶，可催化降解ANP、BNP、CNP、内皮素、血管紧张素Ⅱ和缓激肽等多种肽类。脑啡肽酶广泛存在于上皮细胞、中性粒细胞、心肌细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞等细胞中，在利钠肽的降解中起着关键作用[13]。沙库巴曲是一种前体药物，进入体内后代谢成有活性的脑啡肽酶抑制剂LBQ657，具有抑制脑啡肽酶的作用，减少利钠肽的降解，使利钠肽浓度升高，进而扩张血管,降低血压,抑制心肌肥厚，抑制肾素和醛固酮的释放，降低心脏前后负荷，改善心室重构[14]。

2.2 沙库巴曲缬沙坦的临床研究

PARAMOUNT研究[15]是由13个国家的65个研究中心共同参与的一项随机、平行、双盲、对照的Ⅱ期临床试验，该研究共进行了36周，研究目的是将沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦进行对比来评估射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)患者使用沙库巴曲缬沙坦的疗效、安全性和耐受性。该研究共纳入301例HFpEF患者，纳入患者的标准为：NYHA心功能分级为Ⅱ～Ⅲ级，左室射血分数(LVEF)≥45%，N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)>400 pg/mL。患者被随机分成两组，一组用沙库巴曲缬沙坦(200 mg，每日2次)治疗，另一组用缬沙坦(160 mg，每日2次)治疗，随访周期36周。结果显示：用药12周后，沙库巴曲缬沙坦组的NT-proBNP水平比缬沙坦组下降了23%(P=0.005)，差异有统计学意义。用药36周后，沙库巴曲缬沙坦组患者的左房内径、左房容积比缬沙坦组显著缩小，这表明，沙库巴曲缬沙坦治疗左室HFpEF患者是有效的，并且可能逆转心力衰竭患者的心室重构。在不良反应方面，沙库巴曲缬沙坦组有22例(15%)患者发生严重不良反应，缬沙坦组有30例(20%)患者发生严重不良反应，两组的不良反应发生率无显著差异[16]，这表明，沙库巴曲缬沙坦具有良好的安全性。

PARADIGM-HF研究[17]是一项更大规模的Ⅲ期临床试验，该研究持续随访27 个月，纳入8 442例NYHA分级为Ⅱ～Ⅳ级的左室HFrEF患者，纳入患者的标准为LVEF≤35%、利钠肽水平升高以及之前至少接受4周的依那普利(10 mg/d)或同等剂量的ACEI/ARB类药物治疗，观察的终点指标是因心力衰竭住院或因心血管疾病死亡。这些患者被随机分到沙库巴曲缬沙坦组(200 mg，每日2次)和依那普利组(10 mg，每日2次)。研究结果显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦使终点事件发生率下降20%，全因死亡率下降16%，心血管病死率下降20%，因心力衰竭住院率下降21%。同时，沙库巴曲缬沙坦使心力衰竭患者症状和活动耐力也显著改善[18]。以上结果充分说明，沙库巴曲缬沙坦，对慢性心力衰竭患者的治疗效果明显优于依那普利。PARADIGM-HF研究证实了沙库巴曲缬沙坦对慢性心力衰竭患者具有良好的治疗效果，以及良好的安全性和耐受性，2016年欧洲心力衰竭指南[19]和2017 ACC/AHA/HFSA心力衰竭管理指南更新[20]均建议：对于HFrEF患者，该药可替代ACEI或ARB，以进一步降低心力衰竭患者的住院率和死亡率，并获得Ⅰ类推荐。

HFpEF在所有心力衰竭患者中占50%甚至更高的比例，且死亡率与HFrEF患者相当；然而，目前无有效的治疗方法和药物被证实能降低HFpEF患者的发病率和死亡率[21]。在PARAMOUNT研究中，沙库巴曲缬沙坦对HFpEF患者表现出了较好的治疗效果，这使研究人员受到鼓舞，决定进行更大规模的临床试验，于是进行了PARAGON-HF研究。PARAGON-HF研究[22]是一项随机、平行、双盲、多中心对照的Ⅲ期临床试验，研究目的是将沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦进行比较，来确定沙库巴曲缬沙坦在HFpEF患者中的疗效和安全性。该研究预计纳入4 600例HFpEF患者，纳入患者的标准为：患者年龄≥50 岁,NYHA心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级，LVEF≥45%，超声心动图发现结构性心脏病的证据。与PARAMOUNT研究不同，PARAGON-HF研究的主要终点事件是心血管病死亡或因心力衰竭住院。受试者首先接受缬沙坦(40 mg或80 mg，每日2次)1～2周的治疗，对于那些开始于缬沙坦40 mg治疗的受试者，在1～2周后，将缬沙坦的剂量上调至80 mg；对耐受缬沙坦80 mg的患者，换用沙库巴曲缬沙坦(100 mg，每日2次)继续治疗2～4周；然后将对缬沙坦和沙库巴曲缬沙坦都耐受的患者随机分为两组，一组用缬沙坦(160 mg，每日2次)治疗，另一组用沙库巴曲缬沙坦(200 mg，每日2次)治疗。目前，这项研究正在进行中，研究结果将于不久后对外公布；其研究结果是否会像PARADIGM-HF研究结果一样引起轰动，值得期待。

2.3 沙库巴曲缬沙坦的安全性及耐受性

根据目前已公布的研究结果，沙库巴曲缬沙坦具有良好的安全性和耐受性。与使用依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦不增加严重血管性水肿的风险，且发生肾功能损害、高血钾、咳嗽等不良反应的概率较低，对基础心率和血肌酐的影响也较小，但出现症状性低血压的风险升高[17,23]。对高血压合并肾功能不全患者，使用沙库巴曲缬沙坦在安全性和疗效方面均优于缬沙坦[24-25]。另外,由于脑啡肽酶对β-淀粉样蛋白的降解起着重要作用，长期使用沙库巴曲缬沙坦抑制脑啡肽酶，造成大脑中淀粉样物质沉积，引发人们担忧是否会增加患阿尔茨海默病的风险。评估该药是否会对认知功能产生影响的临床研究正在进行中，期待其结果的公布[26-27]。

3 小结与展望

尽管心力衰竭的治疗已有了很大进步，但心力衰竭患病率和死亡率仍呈上升趋势，是心血管领域的一大难题。药物治疗(ACEI/ARB、β受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂等)仍是心力衰竭治疗的重要手段，尚需新的治疗药物来改变心力衰竭治疗的现状。沙库巴曲缬沙坦因其在治疗效果和安全性方面的优越性，已改写了心力衰竭治疗指南，期待沙库巴曲缬沙坦在心力衰竭治疗方面开创一个新的时代。同时，应该看到在PARADIGM-HF试验中，受试人群中NYHA心功能分级为Ⅳ级的心力衰竭患者不到1%。因此，该研究几乎未提到沙库巴曲缬沙坦在该类人群中的应用，这可能会限制沙库巴曲缬沙坦在晚期心力衰竭患者中的使用。并且，令人好奇的是，之前未接受过ACEI类药物治疗的心力衰竭患者使用沙库巴曲缬沙坦无明显获益，这是否启示在使用ACEI类药物之后再用沙库巴曲缬沙坦可能会取得更好的治疗效果。由于该药才上市不久，仍需对其进行深入研究和评估。

[ 参 考 文 献 ]

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