A类清道夫受体参与动脉粥样硬化形成的机制

刘静 高森 综述 赵鹃 审校

(哈尔滨医科大学附属第一医院心内科，黑龙江 哈尔滨 150001)

动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病和脂质代谢紊乱，巨噬细胞及泡沫细胞的形成，促使胆固醇在血管内皮下层沉积，加速动脉粥样硬化的形成与发展，此过程中也有免疫机制的参与[1]。巨噬细胞对修饰的低密度脂蛋白(mLDL)的内化被认为是动脉粥样硬化形成的关键环节，A类清道夫受体(SR-A)等细胞因子在这一过程中起着重要作用。现试图通过SR-A在炎症反应、内质网应激、巨噬细胞亚型转化以及胰岛素抵抗等途径中的作用，阐明SR-A参与动脉粥样硬化形成的机制，深入揭示动脉粥样硬化形成的机制。

1 清道夫受体的结构及作用

SR-A属于Ⅱ型跨膜糖蛋白，不仅在巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、树突状细胞中表达，在主动脉内皮细胞中也有表达[2-3]。人类SR-A基因位于8号染色体，经同一基因剪切而产生3个蛋白质亚型，包括SR-A1、SR-A1.1和SR-A1.2，由451个氨基酸残基组成，分为N端胞质域、跨膜域、间隔域、α螺旋卷曲螺旋域、胶原蛋白样域和C端结构域等6个功能域。

SR-A蛋白质可以与血浆中多种配体结合，参与细胞内信号传递，对血浆中mLDL进行摄取。巨噬细胞表面的SR-A、抗原分化簇36(CD36)和凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1(LOX-1)共同负责约90%的氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)的摄取和利用。

2 SR-A参与动脉粥样硬化形成的机制

动脉粥样硬化时，mLDL激活内皮细胞并使其释放黏附分子及炎症因子，趋化单核细胞迁移至内皮下层，分化为巨噬细胞，其表面的清道夫受体可结合并内化mLDL，包括ox-LDL、乙酰化低密度脂蛋白，致使脂质在巨噬细胞内沉积，导致富含胆固醇的泡沫细胞形成[4]；这一过程中有下述四个方面的参与，加速动脉粥样硬化的形成。

2.1 炎症反应的介导机制

内皮损伤是动脉粥样硬化的始动环节，巨噬细胞内化的mLDL可激活内皮细胞，促使内皮细胞分泌且表达黏附分子，如单核细胞趋化蛋白-1等；可以趋化单核细胞迁移至内皮下层，分化为巨噬细胞并合成和释放促炎介质，如白介素(IL)、巨噬细胞集落刺激因子及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。炎症因子的释放，一方面加重内皮细胞的损伤及增加单核细胞趋化蛋白-1的表达，另一方面促进巨噬细胞SR-A的表达及自身的活性，加速巨噬细胞内胆固醇的沉积[3,5]；反之，巨噬细胞生成的SR-A也可促使巨噬细胞的黏附及内皮下层的滞留[6]。

Ben等[7]证实，SR-A与小窝蛋白和主要穹窿蛋白相互作用，经由小窝蛋白介导的内吞途径与促凋亡c-Jun氨基末端蛋白激酶信号通路相互关联，从而促进TNF-α的释放；Hashizume等[3]体外培养人大动脉内皮细胞，用TNF-α或IL-6刺激后，SR-A蛋白表达增加，还揭示了SR-A与主要穹窿蛋白直接相互作用，引起炎症因子的释放增多。中草药中的龙胆草通过抗炎机制，抑制SR-A的表达，减少ox-LDL的吸收，从而发挥抗动脉粥样硬化的作用[8]。

2.2 内质网应激

内质网是细胞内的重要细胞器，与糖类及脂类的合成、解毒、蛋白质的修饰等作用有关，还具有分泌及贮存成熟蛋白的功能。内质网应激可由多种压力源引起，如缺血、细胞内脂质的沉积及细胞能量平衡的改变。

SR-A对mLDL的摄取是不受调控的，SR-A和CD36增加内质网中游离胆固醇的沉积，导致内质网应激，经由未折叠蛋白反应-A类清道夫受体路径(UPR-SRA)导致巨噬细胞凋亡，使动脉粥样斑块不稳定及破裂[9-10]；相反，SR-A和CD36表达缺失可以抑制内质网应激[11]。Huang等[12]证实：在内质网应激的条件下，岩藻聚糖硫酸酯通过激动SR-A，抑制巨噬细胞的自噬而加速凋亡，促进炎症反应、斑块不稳定及急性血栓形成。同时，内质网应激可诱导葡萄糖调节蛋白(GRP78)表达，其可直接结合SR-A，抑制巨噬细胞的黏附，从而延缓动脉粥样硬化的发展[6]。Riek等[13]发现：维生素D通过抑制巨噬细胞的内质网应激，下调SR-A的表达，从而延缓动脉粥样硬化的发生。

2.3 促使M1向M2的转化

巨噬细胞在动脉粥样硬化的形成中是不可或缺的，按其分泌的细胞因子及其表型可分为M1型和M2型巨噬细胞，M1型具有促炎作用，而M2型有抗炎作用，但是对胆固醇沉积作用尚不清楚。

Oh等[11]通过对高脂饮食ApoE-/-小鼠的研究发现，在动脉粥样硬化斑块中，M2型巨噬细胞与M1型巨噬细胞比较，前者的数量及胆固醇含量较多，且M2型巨噬细胞位于斑块的中心，M1位于斑块的边缘。通过对糖尿病患者来源的巨噬细胞的研究发现：用IL-4、IL-10或免疫复合物刺激M2巨噬细胞后，可使CD36和SR-A表达增加进而使泡沫细胞增多；同时，M2型巨噬细胞还可上调清道夫受体的表达，内化的胆固醇增多，诱导更多的内质网应激，加速动脉粥样硬化斑块的进展。然而，通过对小鼠模型的研究发现，SR-A表达的缺失可促使巨噬细胞向M1亚型转化[11,14]。Hu等[15]发现：对于心肌梗死所致的心肌坏死，SR-A可通过抑制巨噬细胞的极化而向M1亚型转化，从而起到保护作用。

2.4 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是动脉粥样硬化和心血管事件的独立预测因子[16]；脂肪组织中的巨噬细浸润增加，被认为是炎性细胞因子的来源及潜在胰岛素抵抗的机制，然而，SR-A在胰岛素抵抗中的作用仍不明确。

SR-A水平的波动可刺激巨噬细胞的诱导极化，Zhu等[14]通过对小鼠的研究发现：SR-A表达的缺失可抑制脂肪组织中巨噬细胞由M1向M2亚型转化，导致肥胖小鼠血浆和脂肪组织中的溶血磷脂酰胆碱水平增加，从而增加小鼠体内的胰岛素抵抗。

血糖升高可刺激树突状细胞产生活性氧并激活p38MAPK信号，进一步激活核因子κB，最终上调清道夫受体的表达，从而促进糖尿病患者动脉粥样硬化的进展[17]。Shimizu等[18]通过对SR-A-/-小鼠研究发现，SR-A-/-小鼠胰岛的炎症反应较轻，降低了胰岛分泌的自身抗体水平，从而抑制了糖尿病的发展。Rasouli等[19]研究证实：吡格列酮和脂联素通过下调SR-A和LOX-1基因表达，抑制胰岛素抵抗和延缓糖尿病的并发症，包括动脉粥样硬化。

3 饮食及药物

脂肪摄入过程中的磷脂酰胆碱、胆碱、L-肉碱等，可在肠道菌群的作用下生成三甲胺，经过血液循环，在肝脏中代谢为三甲胺-N-氧化物(TMAO)。Wang等[20]揭示：TMAO经由SR-A而促进修饰mLDL-胆固醇的吸收，进而使泡沫细胞形成增多。Mohammadi等[21]也从细胞分子学水平证实：TMAO可以促进SR-A的表达，且血浆中高浓度的TMAO与增加的心血管风险密切相关。

维生素D缺乏的糖尿病患者，巨噬细胞表面的SR-A表达增加，增加了单核/巨噬细胞的黏附、迁移[13]；相反，给予维生素D服用后，通过下调内质网应激及抑制SR-A的表达，减少了单核/巨噬细胞的黏附、迁移，从而延缓糖尿病的并发症。最新的研究发现[22]：从绿茶中提取的表没食子儿茶素沒食子酸酯可以减少SR-A的表达，减少泡沫细胞的形成，延缓动脉粥样硬化的发生。

4 SR-A配体在临床试验中的应用

Wang研发的外源性合成H11肽，可与巨噬细胞的SR-A的N端胞质域特异性的结合，抑制巨噬细胞表面SR-A的表达，且增加巨噬细胞的稳定性[23]，从而延缓动脉粥样硬化的发展。溶血磷脂酰胆碱也可作为SR-A配体，调节巨噬细胞极性转化，从而参与调节细胞的增殖和炎症。Segers等[24]合成的超小超顺磁性氧化铁粒子共轭PP1肽，与小鼠模型中的SR-A结合，加速巨噬细胞内化吸收，并在动脉粥样斑块中积累，从而用于检测动脉粥样硬化斑块在体内的分布情况[25]。

5 结语

动脉粥样硬化是一种始于儿童的慢性进展性疾病，只有了解它确切的发病机制，才能做到早期预防和有效治疗。虽然SR-A在心血管疾病中的作用尚有争议，但试图利用SR-A作为动脉粥样硬化早期预防和治疗的研究仍在继续。因此，现着重阐述了SR-A在动脉粥样硬化中的作用及其影响因素，力图探索冠状动脉粥样硬化新的治疗靶点。

[ 参 考 文 献 ]

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