冠状动脉慢血流现象病理生理机制及治疗进展

何永福 综述 孙林 林志 审校

(1.昆明医科大学研究生院，云南 昆明 650101； 2.昆明医科大学第二附属医院心血管内科，云南 昆明 650101)

1972年Tambe等[1]对心前区不适，疑似心绞痛的患者进行冠状动脉造影检查，发现冠状动脉主要分支无狭窄或无明显狭窄，但血管对比剂在冠状动脉内充盈明显延迟的现象，从而第一次发现冠状动脉慢血流现象(coronary slow flow phenomenon，CSFP)。CSFP需要排除冠状动脉痉挛、冠状动脉扩张、心肌病、心瓣膜病、心肌梗死溶栓治疗后等影响因素；结合近年来的各种研究，CSFP发生的比例报道不尽相同。Mangieri等[2]发现在疑有冠心病的患者中7%有CSFP。Hawkins等[3]发现在疑有冠心病的患者中5.5%有CSFP。还有一些研究发现CSFP的发生率更低，为1%～1.2%[4]；出现这些差别的原因可能与CSFP的定义、研究人种、诊断标准、研究地域有关。

1 诊断标准

目前冠状动脉造影术是诊断CSFP的可靠手段，主要有两种诊断方法：一是，TIMI血流分级法。依据TIMI血流研究团队的研究，将冠状动脉血流速度分为0、1、2、3级，TIMI血流2级或2级以下可诊断为CSFP。二是，依据Gibson等[5]提出的校正的TIMI血流帧数法，也就是TIMI帧数法。将冠状动脉的血流速度正常范围定义为前降支(36.2±2.6)帧，左回旋支为(22.2±4.1)帧，右冠状动脉为(20.4±3)帧，并对所得的前降支的血流帧数进行校正，若TIMI 帧数计数超出正常限度2个标准差以上即定义为CSFP[5]。CSFP的诊断标准：(1)有心前区不适病史；(2)冠状动脉无狭窄或狭窄程度≤40%；(3)一支或多支冠状动脉TIMI血流≤2级；或冠状动脉远端血管充盈超过3个心动周期；或冠状动脉校正血流帧数>27帧。

2 发病机制

CSFP虽然被认识几十年了，但仍没有肯定或令人信服的病理生理学解释，其可能有多种病理过程，当前研究比较公认的机制包括以下几方面。

2.1 微血管功能障碍

冠状动脉是由心外膜下冠状动脉及心肌内小血管(微血管)两部分构成，冠状动脉微血管由直径100～500 μm的前微动脉和直径<100 μm的微动脉组成[6]，大多数的研究认为影响冠状动脉血流的重要因素就是微血管阻力。20世纪90年代Mangieri等[2]对CSFP患者心肌组织行病理检查发现微血管纤维组织增生、内膜增生、中膜肥厚，电镜下可看到细胞核形态不规则，核浆固缩等改变，他们提出这些病理改变让微血管血流阻力增加从而导致冠状动脉血流速度减慢。戴宇翔等[7]对140例CSFP患者的临床检查和检验进行回顾性的分析，结果发现糖尿病是CSFP最强的独立预测因子,他们考虑的机制是糖尿病引起的微血管病变。在高血压、心肌梗死、微血管性心绞痛、肥厚型心肌病和扩张型心肌病中均存在不同程度的冠状动脉微血管功能障碍[8]。

2.2 炎症反应

众所周知，炎症是引起许多心血管疾病的重要发病因子，如炎症在动脉粥样硬化的所有阶段都起着核心作用。炎性因子C反应蛋白是人体最主要的、最敏感的非特异炎症标志物，而高敏C反应蛋白则更为精确和敏感。近年来许多学者对CSFP患者的炎症反应标志物进行研究，发现CSFP患者较冠状动脉血流正常的人炎性标志物升高，认为炎症反应是CSFP的病理机制。Barutcu等[9]报道CSFP患者血浆C反应蛋白较对照组明显增高。Cetin等[10]研究发现CSFP组高敏C反应蛋白比冠状动脉血流正常组明显升高，且与TIMI血流呈正相关。与冠状动脉血流正常者相比，Akpinar等[11]发现CSFP患者外周血白细胞及中性粒细胞数量显著增多，指出CSFP可能是一种炎症状态。中性粒细胞/淋巴细胞比(NLR)被证实是强烈的炎性标志物，Doan等[12]研究发现CSFP患者NLR明显高于冠状动脉正常者，提出NLR与CSFP患者的发病相关。淋巴细胞/单核细胞比(LMR)被认为是一种新的炎症标志物，Yayla等[13]对100例CSFP患者进行研究发现低水平的LMR与CSFP显著独立相关，而低水平的LMR提示炎症反应及氧化应激的增强。 Canpolat等[14]研究发现单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇高于冠状动脉血流正常组。Akboga等[15]发现CSFP患者血小板/淋巴细胞比(PLR)显著高于冠状动脉血流正常组。

2.3 血管内皮细胞功能障碍

内皮在血管张力、血细胞黏附性、血小板活动、血管平滑肌增生的调控中起着不可或缺的作用。功能正常的内皮能够合成和分泌内皮素(ET)、前列腺环素、一氧化氮等血管活性物质，这些血管活性物质可调节血管舒张及收缩功能，且具有抗炎、抗血栓的作用，当内皮功能受损时可促进动脉粥样斑块的形成。近来许多研究发现内皮功能障碍与CSFP关系紧密，Celebi等[16]发现，CSFP组患者ET-1水平升高。亦有研究表明CSFP的严重程度与外周血中内皮型一氧化氮浓度、ET-1水平具有相关性，血管内皮功能损伤临床主要表现为血浆一氧化氮水平降低，而ET-1水平升高，两者平衡稳定遭受破坏可能是引发CSFP发生的重要因素[17-19]。

2.4 早期的冠状动脉粥样硬化

即使CSFP患者的冠状动脉未见明显狭窄，但也可能存在弥漫性动脉粥样硬化，大多数人认为CSFP是因为微血管病变所导致的，但也可能与大血管病变相互共存，近来有研究认为CSFP可能是冠状动脉粥样硬化的早期表现，Sadr-Ameli等[20]对217例慢血流患者长期随访研究发现，CSFP患者更容易罹患动脉粥样硬化和阻塞性冠状动脉疾病。随着血管内超声(IVUS)技术在冠状动脉介入领域的发展，IVUS可测血管壁厚度，可观察到冠状动脉弥漫性内膜增厚、血管壁钙化和粥样斑块等病变[21]。Yang等[22]发现颈动脉硬度与CSFP显著相关。而颈动脉内中膜厚度被认为是全身动脉粥样硬化的早期指标，Camsari等[23]使用IVUS测得CSFP患者颈动脉内中膜厚度明显增厚于冠状动脉血流正常的人。

2.5 其他

其他可能的发病机制还有氧化应激、遗传与变异、血小板活性与功能异常、胰岛素抵抗、解剖结构等。

3 危险因素

3.1 吸烟

国内外许多学者研究发现CSFP的发生与吸烟密切相关，王帅等[24]回顾西京医院心内科2006年9月—2015 年6月行冠状动脉造影的患者85 668 例，选取958例CSFP患者与同期冠状动脉血流正常患者507例为对照组，统计分析发现吸烟指数是CSFP的独立相关危险因素。李慧等[25]对2 359例CSFP患者进行23项研究，应用固定效应模型meta分析结果发现，吸烟对CSFP的发生有显著影响，差异具有显著统计学意义(P<0.000 01)。很多研究发现吸烟会损害血管内皮，致血管舒缩功能障碍，引起微血管痉挛，使得血流速度减慢。

3.2 阻塞性睡眠呼吸暂停

阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者在睡眠时可反复出现间断缺氧，其可诱导炎症和氧化应激的发生，而间断缺氧、氧化应激以及炎症反应等病理机制可导致内皮功能失调以及内皮细胞的修复能力下降。Namtvedt等[26]通过测量肱动脉血流介导的血管扩张功能(flow mediated dilation，FMD)评估OSA患者的血管内皮功能发现，OSA是血管内皮细胞功能失调的独立危险因素。Kohler等[27]研究发现，经过持续呼吸道正压通气治疗后的OSA 患者的FMD 较治疗前显著提高，认为持续呼吸道正压通气可改善OSA患者的血管内皮功能。江文龙等[28]选取204例CSFP患者与同期冠状动脉血流正常的184例患者为对照组，研究发现39.22%的CSFP患者发生OSA，高于对照组的21.74%(P<0.05)。

3.3 高体重指数

高体重指数是冠心病的独立危险因素，脂肪组织会分泌大量的细胞因子和生物活性介质，如瘦素、脂联素等，这些因子可致血管内皮损伤、细胞迁移增殖和脂质沉积，加速动脉粥样硬化的发生和发展。袁燕等[29]对67例CSFP患者研究发现，体重指数是CSFP的独立危险因素。

3.4 其他

性别、年龄、高尿酸血症、高三酰甘油血症、高血压等也是CSFP的危险因素。

4 治疗

目前CSFP的治疗尚无统一标准方案。首先，改变患者生活习惯，戒烟，肥胖患减轻体重，糖尿病患者控制血糖，高血压控制血压等；其次，进行临床药物治疗。

4.1 抗炎、改善血内皮功能

考虑到炎性反应、高脂血症、动脉粥样硬化在CSFP的发生发展中有重要作用，他汀类药物可抑制血管内皮的炎症反应、改善血管内皮功能、稳定动脉粥样斑块，从而改善冠状动脉血流速度，所以被用来治疗CSFP。樊瑛等[30]对CSFP患者使用阿托伐他汀治疗后复查造影发现冠状动脉流量速度明显改善，且CFR也有明显改善。

4.2 改善微循环

硝酸甘油能迅速缓解心绞痛症状，但对CSFP患者可能低效或无效，因硝酸酯类药物主要扩张大于200 μm的冠状动脉动脉血管。尼可地尔是ATP敏感的K+通道开放剂，是一种减缓心绞痛的新药物，其既可以舒张小于200 μm的冠状动脉微血管，也能改善障碍的血管内皮功能。Sani等[31]随机将54例频发心绞痛的CSFP患者分为两组，分别给予尼可地尔及硝酸甘油进行治疗，发现尼可地尔治疗的患者较硝酸甘油治疗的患者再发心绞痛的频率降低，疼痛程度亦降低。Chen等[32]对胸痛的CSFP患者进行为期3个月的尼可地尔治疗，大部分患者胸痛症状缓解，E峰、E/A值提高，一氧化氮水平升高，ET-1水平降低。奈必洛尔是一种新型高选择性的β1受体阻滞剂，可激动5-羟色胺受体和诱导血管内皮一氧化氮释放从而扩张血管，所以奈必洛尔也可治疗CSFP，Gunes等[33]使用奈必洛尔对心绞痛的患者进行治疗3个月并且评估左室收缩功能，发现经治疗后这些患者左心室收缩舒张功能指标较治疗前有改善，且在治疗期间所有患者都未再发生心绞痛。

4.3 抗血小板聚集药物

CSFP的发病机制虽然不像典型的急性冠脉综合征一样有斑块破裂、血栓形成，但很多临床研究表明与正常人比较，CSFP患者血小板聚集率明显增高，研究发现若患者无抗血小板治疗禁忌证，则应长期甚至终生服用阿司匹林等抗血小板药物。双嘧达莫是一种血管扩张剂和抗血小板药物，主要作为阿司匹林的辅助剂来用于卒中的预防，也作为抗早期心肌缺血的常用药物，因为能扩张冠状动脉，所以也被用于CSFP的治疗。Suner等[34]对40例CSFP患者及40例冠状动脉血流正常患者进行研究发现，CSFP对左心室收缩及舒张功能有负面影响，经过双嘧达莫治疗2个月后可明显改善左心室的收缩和舒张功能，这些改善在组织水平更加明显。

4.4 其他药物

维拉帕米、曲美他嗪等也可扩张冠状动脉微血管，可改善患者心绞痛症状，也可用于CSFP的治疗。

5 小结和展望

综上所述，CSFP的发病机制还不明确，可能有多种机制共同参与，吸烟、高血压、高尿酸血症、高体重指数、OSA、高三酰甘油血症是CSFP的危险因素，药物治疗也没有标准的方案，改善冠状动脉微循环的药物仍占主要地位，尼可地尔对CSFP患者胸痛症状短期疗效明显，是治疗CSFP的一个新方向，但进一步探究药物的长期临床疗效及副作用意义重大，为此，还需要大量的基础及临床研究来进一步探究CSFP的发病机制，为CSFP患者的预防和治疗提供肯定的依据，从而改善患者的生活质量。

[ 参 考 文 献 ]

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