CTRP3在糖脂代谢及心血管保护作用中的研究进展

薛丹 综述 刘剑,2 审校

(重庆医科大学附属第一医院心血管内科，重庆 400016)

肥胖是引起心血管疾病及代谢性疾病的独立危险因素，威胁人类健康；但部分学者却发现“肥胖悖论”现象——在患有高血压、冠心病、心力衰竭等心血管疾病患者的临床观察中，超重至轻度肥胖的患者相对消瘦患者死亡率较低[1]。同时，研究愈加深入，学者们发现脂肪组织不仅是能量储存器官，还可分泌包括“脂肪因子”在内的多种生物活性物质，影响机体代谢。目前越来越多的脂肪因子被发现，如脂联素、瘦素、视黄醇结合蛋白、内脂素、铁调素、网膜素、抵抗素、chemerin 、apelin、 vaspin等。2001年，Maeda等[2]首次克隆出C1q肿瘤坏死因子相关蛋白3(C1q/TNF-related protein 3,CTRP3)，随后发现CTRP3属于CTRP超家族中一员，参与调控糖脂代谢、血管新生、心肌纤维化等多种生理及病理过程，并对心肌梗死等心血管疾病发挥保护作用，有望成为未来药物治疗心血管疾病药物之一，本文将对其近期研究做一综述。

1 CTRP3简介

CTRP3又称CORS-26、cartducin或 cartonectin，表达于多种组织和细胞，包括脂肪、心脏、肺脏、肾脏、单核细胞、血管平滑肌细胞以及树突状细胞等[3-4]，近期还检测到其存在于脑脊液中[5]。正常人血浆中CTRP3浓度为226.2～335.5 ng/mL，女性较男性升高约1.2倍[6]。CTRP3是由246个氨基酸序列组成的蛋白质，结构上含有引导蛋白质分泌的信号肽、单个或多个保守半胱氨酸残基的N末端区、含甘氨酸重复可变的类胶原区、C端球形C1q结构域[7]。CTRP3因其长度及糖基化的不同分为CTRP3A(40 kD)和CTRP3B(32 kD)两种亚型。在循环中单独存在的CTRP3亚型易受蛋白水解酶分解而失去生物作用，但两种亚型聚合后使CTRP3以高分子量形式稳定存在[8]，发挥多种生物学功能，在糖脂代谢、心肌梗死后心功能改善、血管新生等方面发挥着重要作用。

2 CTRP3与糖代谢

Hua等研究发现，2型糖尿病患者血浆CTRP3水平显著低于健康人群[9]。同时他们进一步发现，糖尿病前期(空腹血糖异常和/或葡萄糖耐量降低)患者血浆CTRP3浓度相对于健康人群明显降低，但相比2型糖尿病患者血CTRP3水平升高[10]。进一步分析显示血浆CTRP3与体重指数、腰围、空腹血糖、Hb1Ac成负相关，多元线性回归分析显示血浆CTRP3是胰岛素抵抗的独立保护因素。在动物研究中，Peterson等[8]发现，野生型小鼠和ob/ob肥胖小鼠分别注射外源性重组CTRP3后，血糖均显著下降，但血胰岛素、胰高血糖素水平均无明显变化，其机制可能是通过激活肝脏的Akt信号通路，抑制糖异生途径中葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶的表达，提示CTRP3可不依赖胰岛素来发挥降糖作用。此外，Li等[11]研究发现，CTRP3呈浓度依赖性地增加脂肪细胞对葡萄糖的摄取，提高其糖代谢能力，同时还能降低炎症因子如肿瘤坏死因子-α及白介素-6的表达。同时，CTRP3的上述效应可被磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂阻断，提示CTRP3通过PI3K通路改善脂肪细胞胰岛素敏感性。综上，CTRP3具有调节糖异生、改善胰岛素抵抗及降糖作用，外源性补充CTRP3可能对糖代谢异常患者具有治疗作用，但其降糖作用的研究仅停留在动物模型及离体细胞层面，在人体内是否具有类似效应还需更多临床研究进一步探讨。

3 CTRP3与脂代谢

多囊卵巢综合征患者常合并严重的脂代谢紊乱，Bee等发现多囊卵巢综合征患者的血CTRP3浓度较对照组显著降低，并与血总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油呈负相关。经多元回归分析提示，血三酰甘油水平是CTRP3的预测因素[12]。Wolf等[13]也同样发现，肥胖患者血CTRP3水平较非肥胖患者显著降低，血CTRP3浓度与体重指数、血三酰甘油浓度呈负相关，体重指数是CTRP3的预测因子；但Wagner等[14]检测不同性别血CTRP3浓度，男性肥胖患者显著高于健康人群，而女性肥胖患者却较健康人群显著降低，提示性别可能也是影响CTRP3的重要因素。

为进一步探讨CTRP3对脂代谢的影响，有学者用高脂饮食分别喂养野生型小鼠与CTRP3过表达转基因小鼠，两组小鼠在进食量、体重增加水平和能量代谢程度等方面未表现出明显差异，但转基因小鼠血三酰甘油水平较野生型小鼠显著降低，脂肪肝严重程度显著轻于野生型小鼠。连续5 d给予肥胖小鼠腹腔内注射CTRP3后，肝脏三酰甘油含量降低了43%，并且肝脏中三酰甘油合成酶系(磷酸甘油酰基转移酶、酰化磷酸甘油酰基转移酶和二脂酰甘油脂酰基转移酶等)的表达显著降低，说明CTRP3可能对高三酰甘油血症、脂肪肝等疾病具有一定治疗作用[15]。此外，在体外细胞实验中，重组CTRP3通过抑制3T3-L1脂肪细胞过氧化物酶体增殖物激活受体γ、CCAAT/增强子结合蛋白α和脂肪酸结合蛋白4等脂肪形成基因的表达，显著降低3T3-L1脂肪细胞内脂质含量，抑制脂肪细胞分化[16]。Kopp等研究发现，CTRP3还是脂肪组织的内源性脂多糖拮抗剂，抑制脂肪细胞表达单核细胞趋化蛋白-1。CTRP3基因沉默后，脂肪细胞内脂滴体积变小、三酯甘油浓度降低，同时促进脂肪细胞向促炎性、不成熟性表型分化[17]。由此表明，CTRP3很可能是通过下调肝脏三酰甘油合成基因表达，减少三酰甘油合成，同时增加肝脏脂肪氧化，参与调节脂代谢。

4 CTRP3与心血管保护作用

4.1 CTRP3与冠心病

近期一项临床研究发现[18]，稳定型心绞痛和急性冠脉综合征患者血CTRP3浓度均较健康人群显著降低，且血CTRP3浓度与冠状动脉狭窄程度呈负相关，提示CTRP3有可能成为预测冠心病的标志物；但Fadaei等[19]研究发现，在糖尿病患者和糖尿病合并冠心病患者中，血CTRP3浓度与冠心病无显著相关性，可能是因为降糖药物对血CTRP3水平产生影响，影响了实验准确性。Yi等[20]进一步研究发现，心肌梗死小鼠脂肪组织CTRP3表达及血CTRP3水平迅速下降。小鼠心肌梗死后给予重组CTRP3，存活率明显升高，心脏收缩及舒张功能改善，梗死后心肌新生血管增多，心肌细胞凋亡及心肌间质纤维化明显减少，心脏体积及质量减少，心室重构显著改善。Wu等同样发现，心肌梗死后梗死心肌CTRP3表达明显降低，给予外源性补充CTRP3后，肌成纤维细胞数量明显减少，心肌间质纤维化显著减轻。离体细胞实验进一步显示，CTRP3可降低转化生长因子-β诱导的结缔组织生长因子及胶原Ⅰ、胶原Ⅲ的表达，同时通过促进单磷酸腺苷活化蛋白激酶磷酸化，抑制转化生长因子-β诱导的Smad3核转位和p300的结合，抑制肌成纤维细胞表型转化，从而减轻心肌梗死后心肌纤维化[21]，CTRP3还在心肌能量代谢中发挥作用。给予新生小鼠心室肌细胞CTRP3处理后，心肌细胞线粒体脊数量和代谢氧耗率增多，有氧代谢中氧化磷酸化复合体Ⅲ和Ⅳ增多，表明CTRP3可能通过改善线粒体功能，对心肌细胞产生保护作用[22]。因此，CTRP3具有保护心肌梗死后心室重构、心肌纤维化的作用，外源性补充CTRP3有望成为药物治疗延缓心肌梗死后心力衰竭、改善心功能的新靶点。

4.2 CTRP3与血管修复和血管再生

血管损伤后，机体可通过血管内皮细胞的增殖和迁移参与损伤血管修复或者毛细血管再生。有学者利用球囊扩张术损伤小鼠左侧颈总动脉，术后发现损伤颈动脉CTRP3表达升高[23]。同时，Akiyama等[24]进一步研究发现，CTRP3可通过激活胞外细胞信号调节激酶1/2和p38促分裂原活化蛋白激酶促进内皮细胞的增殖，但内皮细胞的迁移仅由胞外细胞信号调节激酶1/2通路介导。Maeda 等[25]发现CTRP3对血管平滑肌细胞的增殖作用也是通过上述两条信号通路介导，且其作用效力呈剂量依赖性，提示CTRP3可能在血管损伤后新生血管形成中发挥作用；但Yi等[20]却发现，CTRP3并不能显著促进内皮细胞形成新生血管，而CTRP3预处理的心肌细胞培养基可显著增加血管内皮细胞管状结构形成，提示CTRP3促进血管再生可能不直接作用于血管内皮细胞。进一步研究发现，CTRP3促进心肌梗死区域血管再生可能是通过促进Akt磷酸化，增加低氧诱导因子-1α及血管内皮生长因子表达实现的，后者再作用于内皮细胞，促进内皮细胞形成管状结构。

4.3 CTRP3与高血压

Deng等[26]发现，高血压患者血CTRP3水平与血压正常者相比较低，逐步多元回归分析显示，性别、舒张压、HOMR-IR与血CTRP3水平独立相关；但CTRP3是否对血压产生影响，外源性补充CTRP3是否对高血压患者产生保护作用，CTRP3在高血压中发挥何种作用，还有待进一步研究。

5 结语与展望

综上所述，CTRP3不仅参与葡萄糖代谢，发挥降糖作用，改善胰岛素抵抗，还参与三酰甘油代谢过程，增加三酰甘油消耗，降低血三酰甘油浓度，减少心血管疾病风险。此外，CTRP3抑制受损心肌纤维化、改善心室重构、促进梗死后心肌区域血管再生，有效改善心肌梗死后心功能恶化程度，为药物治疗心血管疾病提供了新思路；但目前对CTRP3的相关研究主要集中在细胞、动物实验范围，有待更多的大样本、多中心临床研究进一步阐明其在人体内的作用机制。

[ 参 考 文 献 ]

[1] Lavie CJ,de Schutter A,Parto P,et al.Obesity and prevalence of cardiovascular diseases and prognosis—The Obesity Paradox Updated[J].Prog Cardiovasc Dis,2016,58(5):537-547.

[2] Maeda T,Abe M,Kurisu K,et al.Molecular cloning and characterization of a novel gene,CORS26,encoding a putative secretory protein and its possible involvement in skeletal development[J].Biol Chem,2001,276(5):3628-3634.

[3] Svestak M,Sporova L,Hejduk P,et al.Collagenous repeat-containing sequence of 26 kDa protein - a newly discovered adipokine - sensu lato - A minireview[J].Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub,2010,154(3):199-202.

[4] Wong GW,Krawczyk SA,Kitidis-Mitrokostas C,et al.Molecular,biochemical and functional characterizations of C1q/TNF family members:adipose-tissue-selective expression patterns,regulation by PPAR-gamma agonist,cysteine-mediated oligomerizations,combinatorial associations and metabolic functions[J].Biochem J,2008,416(2):161-177.

[5] Schmid A,Berghoff M,Hochberg A,et al.CTRP-3 is permeable to the blood-brain barrier and is not regulated by glucose or lipids in vivo[J].Eur J Clin Invest,2017,47(3):203-212.

[6] Choi KM,Hwang SY,Hong HC,et al.C1q/TNF-related protein-3(CTRP-3)and pigment epithelium-derived factor(PEDF)concentrations in patients with type 2 diabetes and metabolic syndrome[J].Diabetes,2012,61(11):2932-2936.

[7] Wong GW,Wang J,Hug C,et al.A family of Acrp30/adiponectin structural and functional paralogs[J].Proc Natl Acad Sci USA,2004,101(28):10302-10307.

[8] Peterson JM,Wei Z,Wong GW.C1q/TNF-related protein-3(CTRP3),a novel adipokine that regulates hepatic glucose output[J].Biol Chem,2010,285(51):39691-39701.

[9] Qu H,Deng M,Wang H,et al.Plasma CTRP-3 concentrations in Chinese patients with obesity and type ⅡI diabetes negatively correlate with insulin resistance[J].Clin Lipidol,2015,9(3):289-294.

[10] Wei H,Qu H,Wang H,et al.Plasma C1q/TNF-related protein-3(CTRP-3)and high-mobility group box-1(HMGB-1)concentrations in subjects with prediabetes and type 2 diabetes[J].Diabetes Res,2016,2016:9438760.Epub 2016 Sep 22.

[11] Li X,Jiang L,Yang M,et al.CTRP3 improves the insulin sensitivity of 3T3-L1 adipocytes by inhibiting inflammation and ameliorating insulin signalling transduction[J].Endokrynol Pol,2014,65(4):252-258.

[12] Tan BK,Chen J,Hu J,et al.Metformin increases the novel adipokine cartonectin/CTRP3 in women with polycystic ovary syndrome[J].Clin Endocrinol Metab,2013,98(12):1891-1900.

[13] Wolf RM,Steele KE,Peterson LA,et al.Lower circulating C1q/TNF-related protein-3(CTRP3)levels are associated with obesity:a cross-sectional study[J].PLoS One,2015,10(7):1-11.

[14] Wagner RM,Sivagnanam K,Clark WA,et al.Divergent relationship of circulating CTRP3 levels between obesity and gender:a cross-sectional study[J].PeerJ,2016,4:E2573.

[15] Peterson JM,Seldin MM,Wei Z,et al.CTRP3 attenuates diet-induced hepatic steatosis by regulating triglyceride metabolism[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2013,305(3):214-224.

[16] Nishimoto H,Yamamoto A,Furukawa S,et al.C1q/TNF-related protein 3 expression and effects on adipocyte differentiation of 3T3-L1 cells[J].Cell Biol Int,2017,41(2):197-203.

[17] Kopp A,Bala M,Buechler C,et al.C1q/TNF-related protein-3 represents a novel and endogenous lipopolysaccharide antagonist of the adipose tissue[J].Endocrinology,2010,151(11):5267-5278.

[18] Choi KM,Hwang SY,Hong HC,et al.Implications of C1q/TNF-related protein-3(CTRP-3)and progranulin in patients with acute coronary syndrome and stable angina pectoris[J].Cardiovasc Diabetol,2014,13(14):1-8.

[19] Fadaei R,Moradi N,Baratchian M,et al.Association of C1q/TNF-related protein-3(CTRP3)and CTRP13 serum levels with coronary artery disease in subjects with and without type 2 diabetes mellitus[J].PLoS One,2016,11(12):1-14.

[20] Yi W,Sun Y,Yuan Y,et al.C1q/tumor necrosis factor-related protein-3,a newly identified adipokine,is a novel antiapoptotic,proangiogenic,and cardioprotective molecule in the ischemic mouse heart[J].Circulation,2012,125(25):3159-3169.

[21] Wu D,Lei H,Wang JY,et al.CTRP3 attenuates post-infarct cardiac fibrosis by targeting Smad3 activation and inhibiting myofibroblast differentiation[J].Mol Med(Berl),2015,93(12):1311-1325.

[22] Zhang CL,Feng H,Li L,et al.Globular CTRP3 promotes mitochondrial biogenesis in cardiomyocytes through AMPK/PGC-1alpha pathway[J].Biochim Biophys Acta,2017,1861(2017):3085-3094.

[23] Li JM,Zhang X,Nelson PR,et al.Temporal evolution of gene expression in rat carotid artery following balloon angioplasty[J].Cell Biochem,2007,101(2):399-410.

[24] Akiyama H,Fufukawa S,Wakisaka S,et al.Elevated expression of CTRP3/cartducin contributes to promotion of osteosarcoma cell proliferation[J].Oncol Rep,2009,21(6):1477-1481.

[25] Maeda T,Wakisaka S.CTRP3/cartducin is induced by transforming growth factor-beta1 and promotes vascular smooth muscle cell proliferation[J].Cell Biol Int,2010,34(3):261-266.

[26] Deng W,Li C,Zhang Y,et al.Serum C1q/TNF-related protein-3(CTRP3)levels are decreased in obesity and hypertension and are negatively correlated with parameters of insulin resistance[J].Diabetol Metab Syndr,2015,7(33):1-8.