慢性心力衰竭相关的炎性因子的探讨

刘兆杰 杨娟 李文茜 综述 苑素云 审校

(1.上海中医药大学研究生院，上海 200032； 2.上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是一种复杂的疾病，由于心脏功能衰竭无法为血液循环输送足够的血液，只能通过升高心室充盈压力来达到泵血的目的[1]。目前对CHF的发病机制研究认为，它是由心室重构、炎症和神经激素反应等事件引起，最终导致疲劳、呼吸困难、运动不耐受和体液潴留等临床表现[2]。在1990年，Levine等[3]发现了心力衰竭和炎性因子之间的联系，在研究中发现心力衰竭患者的肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平升高，伴随着左室射血分数降低，同时其他细胞因子和趋化因子的数量也呈增长趋势。因此，可以说明心力衰竭与炎性因子之间具有相关性。

1 CHF的炎性反应机制

由于心脏缺血或血流动力学改变导致组织损伤，心脏则会激活先天和适应性免疫反应。先天免疫系统提供了一种针对组织损伤的非特异性防御反应，而适应性免疫系统则提供了一种由B和T淋巴细胞介导的高度特异性反应[4]。先天免疫系统引起炎症反应是一种保护性反应，即提供给心脏短期适应性的应激上调的反应，这也是一种生理性调节的结果[5]。另外，炎症反应也可以表现一些特异性的表达，即间接地导致心肌损伤，最终导致左室重构和功能障碍。心肌组织损伤后引起的各炎症反应的时间过程非常一致，不论组织细胞损伤的具体原因是什么，其都与中性粒细胞的迅速流入和单核细胞进入组织损伤的区域有关。因此在心力衰竭的发病机制研究过程中，需明确相关的免疫反应和相关的炎性因子。

2 免疫与炎性因子

CHF发病进展中，免疫激活和炎症是其部分反应特征。细胞质结合半胱天冬酶是一种由树突状细胞、中性粒细胞和巨噬细胞表达的蛋白质，它能够增强促炎细胞因子的分泌，尤其是白介素(interleukin，IL)-6和TNF-α，并且与IL-1β的分泌水平有关，而低水平的IL-1β分泌对心肌可能是有益的，高水平的IL-1β分泌对心肌可能造成障碍[6]。

稳态趋化因子配体21(CC-ligand 21，CCL21)是T淋巴细胞分泌到非淋巴组织中的一个强有力的调控因子，它可以发挥炎症性的作用，并影响组织的重建。趋化因子通过直接作用于心肌细胞和心肌成纤维细胞而促进心肌功能障碍。因此炎症相关的趋化因子分泌水平与CHF的严重程度相关。研究发现对氨基端脑钠肽、表皮生长因子受体和超敏C反应蛋白是CCL21最重要的预测因子。因在CHF的心肌中CCL21的表达增加，则可以利用检测CCL21的水平来预测心力衰竭患者的疾病预后情况。在CHF患者的心肌中CCL21表达增强可能是有害的，而其受体趋化因子受体7的缺失和持续缺乏可能对心肌重构有着不良影响[7]。

肽酶CD26(也是二肽基肽酶Ⅳ)(dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPPⅣ)是一种广泛表达的多功能丝氨酸肽酶，它以可溶性的形式存在于细胞表面的蛋白，它的表达水平在细胞间的差异很大。另外，很多的基质由DPPⅣ倒数第二氨基酸裂解，主要有胰高血糖素样肽1、B型尿钠肽、基质细胞衍生因子等，而这些基质在心血管系统扮演着重要的角色。有研究通过抑制DPPⅣ而具有保护心脏的作用，可能是由于增加DPPⅣ的可用性而具有抗炎作用。此外，CHF的细胞因子分泌增加量似乎与DPPⅣ的增加量相平行[8]。临床研究表明，DPPⅣ抑制剂可以改善一些CHF患者的心脏功能障碍，但不会影响CHF的结果，甚至增加部分患者的心力衰竭并发症的风险。使用DPPⅣ抑制剂治疗非糖尿病的CHF，明显改善了心肌葡萄糖摄取，并且减少了循环前体细胞的升高水平[9]。

3 炎性因子与心力衰竭的关系

3.1 促炎细胞因子与CHF

3.1.1 IL-6

IL-6主要通过Janus激酶信号转导和转录激活因子(JAK/STAT)途径来调节其作用[10]。IL-6是STAT3的一种重要活化剂，它在心脏生理和病理学中起着重要的作用。STAT3信号的持续激活可能导致心力衰竭的逆向重构和进展[11]。STAT3的激活具有保护心脏细胞和诱导血管生成的功能。并且在IL-6/STAT3信号的影响中有一个很好的平衡，因为在急性缺血时STAT3激活可以起到保护心脏的作用，但其持续的激活却不利于心脏的功能[12]。研究伴射血分数降低的CHF患者中IL-6及可溶性IL-6受体(soluble IL-6 receptor，sIL-6R)和可溶性糖蛋白130(soluble glycoprotein 130，sgp130)的血清水平相关性，伴随IL-6血清水平的升高，sIL-6R血清水平呈降低趋势，而sgp130血清水平没有显著差异。则在伴射血分数降低的CHF患者中，sIL-6R降低可能是对慢性IL-6过度表达的一种适应性抗炎机制[13]。

3.1.2 IL-1

IL-1是局部和全身炎症的主要细胞因子。IL-1β在心力衰竭中导致受损的心肌钙变、纤维化、结构改变和不利心脏功能，能够诱发CHF患者的心脏收缩功能障碍和运动不耐受。IL-1β的主要作用机制是识别Nod样受体蛋白3炎症小体的促炎细胞因子生产和收缩功能。其中Nod样受体蛋白3炎症小体封锁和IL-1β的对抗作用，阻止心脏收缩性能的下降和降低心腔扩张的程度[14]。IL-1β是一种重要的中介，参与了对心血管活动的下丘脑调节。IL-1β和血管紧张素Ⅱ1型受体在旁室核之间的相互作用与CHF的进展有关。而旁室核与神经激素活化有密切的联系，所以在CHF的进展中也起着重要的作用。并且IL-1β可以刺激血管紧张素Ⅱ的释放，血管紧张素Ⅱ则可以降低IL-1β在大脑中的表达[15]。

3.1.3 IL-17

IL-17可以通过溶出、破坏、减少细胞间胶原蛋白的合成，抑制心肌的重建，并通过激活基质金属蛋白酶来降低细胞间胶原的合成。降低血清IL-17水平有助于改善心力衰竭患者的心脏功能。IL-17通过两种途径发挥作用：核因子κB(NF-κB)通路和有丝分裂原活化蛋白激酶通路。IL-17通过激活神经髓鞘酯酶，触发一系列炎症反应，降低心肌细胞内钙水平。可诱导IL-17表达分泌，增强IL-6、IL-1β等炎性因子的活性。最终导致心肌肥厚、血管内皮损伤、细胞坏死增加、心肌细胞凋亡加速、细胞外基质重构，从而加速心力衰竭的进程。随着心力衰竭程度的增加，IL-17水平也在增加，因此IL-17水平也可用于评估心力衰竭的预后和程度[16]。

3.1.4 IL-18

IL-18是一种强力的促炎性细胞因子。动物实验研究表明，在兔子的肥大和衰竭的心肌中，心脏压力负荷的超载与IL-18及其受体有关。在细胞质中，IL-18增强了线粒体和细胞色素C含量水平。此外，IL-18诱导半胱氨酸蛋白酶-3激活和细胞质中DNA片段的积累。以上说明，IL-18是一种多向性的促炎细胞因子，并以其特有的方式发挥促肥厚和促凋亡作用。在心脏压力负荷超载时，IL-18的促炎性信号增强，则提示IL-18可以作为心脏病理肥大和心力衰竭的潜在治疗靶点[17]。

3.1.5 TNF-α

神经激素在心力衰竭中起着关键作用，加速了心脏衰竭病理生理学的恶性循环。TNF-α是促炎细胞因子的一个关键分子，能够激活NF-κB信号通路。NF-κB信号通路和炎症反应的激活：激活中性粒细胞、促炎细胞因子的生产和金属蛋白酶的活化[18]。研究表明，TNF-α还可以诱发细胞凋亡，增强细胞的缺血坏死。而激活NF-κB信号通路除了对心肌不利外，还可抑制B 细胞淋巴瘤-2/腺病毒E1B19kDa、BNIP3[19]。心肌组织的过度损伤，相应炎症反应进一步增强，促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6激活，促进了NF-κB信号通路激活的积极反馈[20]。

3.2 抗炎细胞因子与CHF

3.2.1 IL-4

IL-4的潜在免疫调节作用是抑制单核细胞和活化T淋巴细胞的促炎细胞因子的生成。研究表明，位于IL-4的-33/C等位基因的启动子转录激活，促进了IL-4的分化。IL-4是辅助性T淋巴细胞免疫反应诱导分化的重要介质，CD4+T淋巴细胞与辅助性T淋巴细胞调节体液免疫反应，其中由单核细胞和活化的T淋巴细胞组成产生的细胞因子抑制辅助性T淋巴细胞亚群1。此外，IL-4刺激成纤维细胞增殖胶原蛋白合成，因此与纤维化的发展有牵连。增加了循环Ⅲ型前胶原氨基端肽(type Ⅲ procollagen N-terminal peptide，PⅢNP)的分泌，其被称为纤维化过程的标志。在心力衰竭患者中，IL-4与左室收缩期容积指数、左室舒张末期容积指数、PⅢNP的相关性在心脏纤维化和重构之间关系密切[21]。相关研究证实IL-4参与CHF患者心肌胶原代谢(PⅢNP)，其中高血压性心肌病患者更为明显。研究发现，尿中IL-4浓度与TNF-α和IL-6浓度相关[22]。

3.2.2 IL-10

IL-10通过阻断血管紧张素Ⅱ对蛋白激酶B的抑制作用而阻止细胞自噬。在IL-10诱导的实验中证实了磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白复合物1通路抑制剂的作用。在血管紧张素Ⅱ治疗后IL-10降低了自噬的速率，表明其有效调节肌细胞自噬的能力[23]。此外，IL-10可以促进B 细胞淋巴瘤-2与自噬基因自噬基因Beclin-1的结合，从而限制了自噬基因Beclin-1对自噬的可用性[24]。IL-10水平的增加同时伴随TNF-α水平增加，但发现在凋亡细胞的吞噬作用中IL-10水平上升，则表明IL-10水平可能独立于TNF-α水平上升，则IL-10可能与不良结果有关[25]。研究表明，在心力衰竭患者中，IL-10血浆浓度下降与左室射血分数下降呈正相关性[26]。所以，IL-10它可能是在心力衰竭中调节炎症反应的一个重要的“触发器”，甚至可以阻止相关促炎性细胞因子血浆水平的增加[27]。

4 讨论

促炎细胞因子与抗炎细胞因子的作用复杂，取决于病因、阶段和心力衰竭的病理状态。虽然确切的作用机制尚不清楚，但细胞因子是细胞损伤的调节器、介质以及受损组织的细胞修复调节机制。这些细胞反应是由于缺血、感染和代谢所引发和激活。激活相关信号通路导致多种信号分子激活，其中NF-κB信号通路是最独特的。若激活了NF-κB信号通路，则进一步促进促炎细胞因子的表达，包括血管生成因子、黏附分子、一氧化氮合酶、基质金属蛋白酶、凋亡基因。而抑制NF-κB信号通路的激活，则可促进血管生成、组织修复和再生[28]。促炎细胞因子也可以降解坏死细胞成分而消除坏死细胞，以启动组织修复的过程。因此，炎性因子对CHF的影响也并不是那么绝对，促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子之间可能有着某种平衡性，所以接下来可以从其平衡点为研究方向通过相关炎性因子的水平来判断疾病的进展和预后。更深入地研究CHF相关炎性因子，探讨CHF的发展和预后的影响因素，进一步地完善发病机制研究，这对优化CHF临床治疗方案有着重要的意义。

[ 参 考 文 献 ]

[1] MacIver DH,Dayer MJ,Harrison AJ.A general theory of acute and chronic heart failure[J].Int J Cardiol,2013,165(1):25-34.

[2] MILl JG,Stefanon I,dos Santos L,et al.Remodeling in the ischemic heart:the stepwise progression for heart failure[J].Braz J Med Biol Res,2011,44(9):890-898.

[3] Levine B,Kalman J,Mayer L,et al.Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure[J].N Engl J Med,1990,323(4):236-241.

[4] Mann DL.Innate immunity and the falling heart:the cytokine hypothesis revisite[J].Circ Res,2015,116(7):1254-1268.

[5] Mann DL.Stress-activated cytokines and the heart:from adaptation to maladaptation[J].Annu Rev Physiol,2003,65(1):81-101.

[6] Peterson MR,Haller SE,Ren J,et al.CARD9 as a potential target in cardiovascular disease[J].Drug Des Devel Ther,2016,10:3799-3804.

[7] Yndestad A,Finsen AV,Ueland T,et al.The homeostatic chemokine CCL21 predicts mortality and may play a pathogenic role in heart failure[J].PLoS One,2012,7(3):e33038.

[8] de Almeida Salles T,Zogbi C,de Lima TM,et al.The contributions of dipeptidyl peptidase Ⅳ to inammation in heart failure[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2016,310(11):H1760-H1772.

[9] Salles TA,dos Santos L,Barauna VG,et al.Potential role of dipeptidyl peptidase IV in the pathophysiology of heart failure[J].Int J Mol Sci,2015,16(2):4226-4249.

[10] Kurdi M,Booz GW.Can the protective actions of JAK-STAT in the heart be exploited therapeutically? Parsing the regulation of interleukin-6-type cytokine signaling[J].J Cardiovasc Pharmacol,2007,50(2):126-141.

[11] Hilfiker-Kleiner D,Shukla P,Klein G,et al.Continuous glycoprotein-130-mediated signal transducer and activator of transcription-3 activation promotes inflammation,left ventricular rupture,and adverse outcome in subacute myocardial infarction[J].Circulation,2010,122(2):145-155.

[12] Oshima Y,Fujio Y,Nakanishi T,et al.STAT3 mediates cardioprotection against ischemia,reperfusion injury through metallothionein induction in the heart[J].Cardiovasc Res,2005,65(2):428-435.

[13] Ptaszynska-Kopczynska K,Szpakowicz A,Marcinkiewicz-Siemion M,et al.Interleukin-6 signaling in patients with chronic heart failure treated with cardiac resynchronization therapy[J].Arch Med Sci,2017,13(5):1069-1077.

[14] Nathan AB,Paul LB,Daniel AM,et al.The Nlrp3 inammasome promotes myocardial dysfunction in structural cardiomyopathy through interleukin-1β[J].Exp Physiol,2013,98(2):462-472.

[15] Liu Q,Wang T,Yu H,et al.Interaction between interleukin-1 beta and angiotensin Ⅱ receptor 1 in hypothalamic paraventricular nucleus contributes to progression of heart failure[J].J Interferon Cytokine Res,2014,34(11):870-875.

[16] Li XF,Pan D,Zhang WL,et al.Association of NT-proBNP and interleukin-17 levels with heart failure in elderly patients[J].Genet Mol Res,2016,15(2).DOI:10.4238/GMR.15028014.

[17] Yoshida T,Friehs I,Mummidi S,et al.Pressure overload induces IL-18 and IL-18R expression,but markedly suppresses IL-18BP expression in a rabbit model.IL-18 potentiates TNF-α-induced cardiomyocyte death[J].J Mol Cell Cardiol,2014,75:141-151.

[18] Gordon JW,Shaw JA,Kirshenbaum LA.Multiple facets of NF-κB in the heart:to be or not to NF-κB[J].Circ Res,2011,108(9):1122-1132.

[19] Baetz D,Regula KM,Ens K,et al.Nuclear factor-kappaB-mediated cell survival involves transcriptional silencing of the mitochondrial death gene BNIP3 in ventricular myocytes[J].Circulation,2005,112(24):3777-3785.

[20] Hori M,Yamaguchi O.Is tumor necrosis factor-α friend or foe for chronic heart failure[J].Circ Res,2013,113(5):492-494.

[21] Mahmoudi MJ,Hedayat M,Taghvaei M,et al.Association of IL-4 gene polymorphisms with ischemic heart failure[J].Cardiol J,2014,21(1):24-28.

[22] Roselló-Lletí E,Rivera M,Bertomeu V,et al.Interleukin-4 and cardiac fibrosis in patients with heart failure[J].Rev Esp Cardiol,2007,60(7):777-780.

[23] Kishore R,Krishnamurthy P,Garikipati VN,et al.Interleukin-10 inhibits chronic angiotensin Ⅱ-induced pathological autophagy[J].J Mol Cell Cardiol,2015,89(Pt B):203-213.

[24] Samanta A,Dawn B.IL-10 for cardiac autophagy modulation:new direction in the pursuit of perfection[J].J Mol Cell Cardiol,2016,91:204-206.

[25] Amir O,Rogowski O,David M,et al.Circulating interleukin-10:association with higher mortality in systolic heart failure patients with elevated tumor necrosis factor-alpha[J].Isr Med Assoc J,2010,12(3):158-162.

[26] Waehre T,Halvorsen B,Damås JK,et al.Inflammatory imbalance between IL-10 and TNFalpha in unstable angina potential plaque stabilizing effects of IL-10[J].Eur J Clin Invest,2002,32(11):803-810.

[27] Batista ML Jr,Lopes RD,Seelaender MC,et al.Anti-inflammatory effect of physical training in heart failure:role of TNF-alpha and IL-10[J].Arq Bras Cardiol,2009,93(6):643-651,692-700.

[28] Medzhitov R.Toll-like receptors and innate immunity[J].Nat Rev Immunol,2001,78(9):1.