非肌层浸润性膀胱癌整块化手术切除治疗进展

索 杰，孙 羿

(1.西安交通大学医学部，陕西西安 710061；2.宝鸡市中心医院泌尿外科，陕西宝鸡 721008；3.西安交通大学医学院附属第三医院泌尿外科病院3病区,陕西西安 710068)

在我国，膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，70%以上患者初诊时肿瘤局限于黏膜或黏膜下层、未侵犯膀胱肌层，称为非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC)。NMIBC 包括病理分期为 Ta (非浸润性乳头状癌，约占70%)、T1(肿瘤侵润黏膜下组织，约占 20%)及CIS(原位癌，约占 10%)[1-2]。以往NMIBC 标准治疗方法为经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)[3-6]。TURBT可完全切除肉眼所见肿瘤、提供肿瘤组织做出准确诊断，但因：①术中膀胱腔内肿瘤碎块化，不符合无瘤原则可能是膀胱癌高复发率的原因之一；②电切因其单极特点，闭孔神经反射导致膀胱穿孔、尿外渗、盆腔脏器副损伤的风险时刻存在；③肿瘤基底及创面焦痂化，无法辨别层次、导致切除时解剖层次不清晰，肿瘤残余率高达33%，患者短期内不得不行二次电切术；④标本焦痂化难以辨认基底及肌层，无法精准确定病理分期，从而不能制定个体化的准确的术后治疗方案，也是导致该病易复发、进展的原因之一，据统计，临床上约有9%～49%的患者肿瘤分期被低估而影响最终治疗效果[7-8]；⑤输尿管开口周围肿瘤选择TURBT更易导致输尿管口损伤、狭窄、返流、肾积水、感染。近年来各种新手术方法层出不穷，尤其是以“en-bloc resection of tumor” 肿瘤切除术为主的多种肿瘤整块切除方案得到了普遍认可和快速发展[9-11]，甚至可能取代经典的TURBT成为NMIBC治疗的新标准。本文综述近年来 NMIBC 整块切除术式治疗研究进展。

1 经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)

TURBT是NMIBC 首选的诊治方法，适用于低分化、直径<2 cm的Ta 期与T1 期肿瘤[12]。该术式所需电切镜目前应用广泛、技术成熟，仍是治疗膀胱肿瘤的金标准。但随着时间和经验的积累，TURBT 也显露出许多不足，如：虽直径<2 cm的肿瘤用电切环充当铲状电极逆向推切也可以实现“整块化”切除，但较大肿瘤仍需分块切除、其过程不免造成对瘤体的挤压，术中镜下瘤体碎屑膀胱内随冲水飘散，不符合无瘤原则，以及灌洗过程中膀胱内高压均可能是膀胱肿瘤异位复发的原因；侧壁下方肿瘤易发生闭孔神经反射、膀胱穿孔、严重的可造成大出血、盆腔脏器副损伤，需中转开放手术；位于膀胱颈部、顶壁、侧隐窝或憩室深部等特殊部位的肿瘤切除较困难；因电切时局部温度高，约100～300 ℃，周围组织热损伤较大，故位于输尿管内口周围肿瘤切除时容易伤及输尿管口导致继发狭窄、肾积水，操作技术要求高；基底部电凝焦痂导致术后病理分期不清、复查判断困难、不能指导制定准确的后续治疗方案。针对闭孔神经反射可能造成膀胱穿孔这个严重并发症，改进使用的等离子电切术(plasmakinetic resection of bladder tumors，PKRBT )降低了该风险，因为等离子发生器形成闭合回路区别于电切设备的单极，功率低、热损伤小，故对闭孔神经刺激大大降低，但即便术中配合采用全麻或闭孔神经阻滞的方法，仍不能完全杜绝闭孔神经反射的发生，反而增加了患者的麻醉风险和经济负担；半环状电极接触面积大，创面焦痂将影响术者对瘤体基底深度和范围的判断，术后标本缺失肌层导致有9%～49%的患者肿瘤分期被低估，目前业界公认对于高危NMIBC患者考虑肿瘤可能切除不完全、标本内无肌层、T1 期、G3级、多发或体积较大的肿瘤，建议术后2～6周行二次经尿道膀胱肿瘤电切术(repeated- transurethral resection of bladder tumor，R-TURBT)原位电切除标本基底需包含膀胱肌层，可疑黏膜需一并切除送检，这样可降低术后复发及进展率，有报道称T1期膀胱肿瘤患者术后复发率由63.24%降至25.68%，进展率由11.76%降至4.05%，并可准确判定肿瘤分期，指导后续治疗。总之，二次电切可以降低复发、延缓进展、减少膀胱全切、从而提高患者的生存质量[13]，但创面瘢痕修复后若需同部位再次电切，激发发生器较为困难，且瘢痕化导致初学者切除深度范围不易判断和控制，故该技术仍有一定的局限性。

2 经尿道膀胱肿瘤等离子针状电极剜除术

采用针状电极结合等离子特有的闭合回路模式，用来行经尿道非肌层浸润性膀胱肿瘤黏膜下剜除有其独特的优势：L型刀体可用于点、切、勾、挑、推等多种动作，较直出式海博刀或激光更易完成特殊部位瘤体的整块切除；顿性分离为主结合锐性电切，边切边推边凝，术野清晰、定位精准、切除无死角；挑起肿瘤时可以明确看清瘤体基底深度，防止残留，止血效果彻底；解剖性完整剜除肿瘤，最大限度保留膀胱黏膜层、黏膜下层及肌层，有利于病理分期；刀尖精细、组织接触面小、闭孔神经反射极少且轻微，不易发生膀胱穿孔；术后恢复快，并发症少，安全有效，简便易学；如医院原有等离子电切镜仅单纯配备一根针状电极即可开展工作，极大降低了医疗成本，利于基层推广[14]。但笔者认为，如再购置一套带侧操作通道的Olympus内鞘和Cook长穿刺针，实现术中瘤体基底黏膜下注射水垫，将结合海博刀的优势，进一步降低闭孔神经反射致膀胱穿孔及输尿管口损伤风险[15-17]，如基底周边黏膜下注射化疗药物，将可能降低肿瘤原位及周边复发率[18]，但因针状电极体积较小，切除>3 cm肿瘤时效率较低，初学者耗时稍长且仍需更换等离子电切环切碎才能取出亦有其局限性，相信日后改进的套取篮将能完整取出更大的膀胱肿瘤。

3 经尿道膀胱肿瘤海博刀黏膜下剥离术(bladder tumor-endoscopic submucosal dissection，BT-ESD)

1894年美国Halsted报道乳腺癌根治术，主张大面积整块切除(en-bloc)及区域淋巴结切除，使当时术后复发率大幅度下降，治愈率提高，后人称这一肿瘤根治性手术方案为“Halsted原则”。随后，该原则指导下的整块切除手术方案在脊柱外科、普外科、胸外科得到了长足的发展。日本学者UKAI等2000年首次介绍了经尿道浅表膀胱肿瘤的整块切除技术，随后以en-bloc方案为指导的术式近年来得到了业界普遍认可和快速的发展，其中最为代表性的是德国ERBE公司海博刀(HybridKnife)，它以生理盐水+亚甲蓝作为介质，利用精细高压水束无针注入膀胱黏膜下，染色、隆起瘤体基底及周边黏膜，人为增加黏膜下与肌层之间操作间隙，电刀标记、切开、剥离、止血和镜下冲洗同步完成，已在消化界应用了10余年[19-20]；陕西省人民医院泌尿病院将这项技术国内首创应用于NMIBC的治疗，联合解放军301医院、中科大同济医院等全国多家知名医院开展了为期2年的多中心临床研究，于2017年11月在中华医学会泌尿外科分会(Chinese Urological Association，CUA)年会上作结题汇报，他们术中采用腔内超声定位、确定肿瘤浸润深度，应用窄带光成像(narrow band imaging，NBI)技术，明确瘤体血供范围(因肿瘤血供丰富，窄带光被血红蛋白吸收，使血管和正常膀胱黏膜的颜色对比更加明显)，距离瘤体基底外0.5 cm标记瘤体边界，防止术中切除残留[21]；而不到0.5 mm的电极接触面积极小、黏膜下水垫的隆起使膀胱壁增厚，从而闭孔神经反射、膀胱穿孔概率和严重程度大大降低；对输尿管口周围肿瘤、因水垫作用增加了组织间距离使膀胱壁解剖层次分明、电极的精细化及亚甲蓝水垫的范围染色使医生术中定位准确，有效保护输尿管壁内段肌层同时，使输尿管口损伤概率亦大大降低、有效防止术后尿液返流、减少输尿管口闭锁、狭窄发生，手术操作安全性大大提高；即便是多个肿瘤仍可依次完整切除，术后患者膀胱功能完好，可以到达早期出院的效果；术中若局部抬举不理想提示局部肿瘤浸润可能、具有肌层浸润的警示作用、术者可进一步深切确保肿瘤完整切除无残留；水垫效应可对黏膜下层血管、淋巴管壁产生挤压使其流动受阻，减少了肿瘤细胞转移与种植的可能性；瘤体直径在3 cm以下一般可通过25 mm椭圆形网篮镜下套取肿瘤完整从外鞘内取出，方便辨认瘤冠和基底，并将基底面向下平铺固定，有利病理科医师对切片行准确处理和分期诊断(10倍镜下分辨基底组织清晰、无焦痂化)，对于指导术后灌注方案、判断预后及随访时间均有重要指导意义；因为该方案可达到整块切除、取出膀胱肿瘤的效果，减少了TURBT碎块化切除肿瘤导致的膀胱冲洗液中游离肿瘤细胞密度，使膀胱肿瘤复发率显著降低。据6家医院联合统计，1年随访肿瘤复发率仅为6.35%，基底部组织随机活检证实R0切除率100%，整块切除率高达98.63%，减少不必要的重复治疗，极大地降低了患者的经济成本及住院治疗次数，减轻了患者痛苦。但需要注意的是：因海博刀本质仍是单极电刀，故不能完全避免闭孔神经反射的发生，但多中心研究证实闭孔反射发生率仅约10.2%[22]，暂无高压水柱击穿膀胱壁对盆腔外组织、如：血管、神经、肠管等造成严重副损伤的报道，其他有待样本数增加进一步研究；其直出特性使特殊部位如：膀胱正后壁、顶侧壁、侧隐窝等处肿瘤基底注射水垫、切除有一定操作难度，较大肿瘤仍需更换电切镜切碎后取出，多发肿瘤手术难度及时间增加。总之，瑕不掩瑜，膀胱肿瘤海博刀黏膜下剥离术仍不失为一种安全有效治疗NMIBC的新方法，短期结果令人鼓舞，但还需长期随访复发率及大样本量前瞻性随机对照实验研究评估对比TURBT及其他en-bloc术式优劣，后续可能研究局麻下对门诊病人行该手术的可能性和对肌层浸润性膀胱肿瘤行镜下膀胱部分切除术的可行性，提升其在泌尿外科的适用范围。另外，海博刀系ERBE超级工作站一部分，该工作站整合度较高，除我科外在消化内科、普外科、妇科等均有广泛的应用，笔者推荐该工作站在各级医院尤其是基层医院或私立医院采用，有利于降低医疗器械购置成本。

4 经尿道激光手术

经尿道激光手术是NMIBC的另一种重要的治疗手段。国内外先后有钕激光、铥激光、钬激光、绿激光等应用于治疗浅表性膀胱癌，可凝固也可汽化，钕激光因切割组织过深现已淘汰，钬激光工作时呈脉冲式激发，导致光纤头跳动，无法做到精准切除，为输尿管口周肿瘤切除损伤输尿管口埋下安全隐患，铥激光、绿激光呈连续激发，工作时光纤较为稳定，但缺点是瘤体组织被破坏、无法病理分期、创面凝固层虽较电切薄，但仍可能因层次辨认不清导致切除不彻底。西安交通大学第一附属医院首创直出式绿激光用于完整剜除膀胱肿瘤(front-firing green-light laser en bloc enucleation of bladder tumors，FGLEBT)，其优势除整块剜除肿瘤外，因无电操作，闭孔神经反射发生率革命性的降至0；绿激光穿透组织仅0.8 mm，对邻近组织损伤轻微，安全性大大提高；操作简单、学习周期短；凝固带厚度仅约1～2 mm，无碳化组织脱落过程，术后出血极少；在切割汽化肿瘤的同时，可以封闭肿瘤蒂部周围的淋巴管、血管，从而减少或避免癌细胞扩散，1年复发率仅3%～5%[23]；可门诊局麻完成，老年体弱、基础疾病多、安装心脏起搏器或冠脉支架、长期服用抗凝药物、不利于半麻或全麻等特殊患者也多可耐受该手术，因激光工作时局部温度较低，约40～75 ℃，周围组织热损伤较小，创面愈合快，留置尿管时间短，特别适用于目前大力推广的日间手术，有利于节约医疗成本。但其也有一定的局限性：激光激发时光纤跳动，使其切割精准性受到一定影响；输尿管口周肿瘤切除时凝固周边组织，可能导致狭窄，需慎重；因其直出特性和海博刀一样，膀胱后壁等特殊部位的肿瘤切除仍有一定难度；>2 cm的肿瘤仍需更换电切镜切碎后取出；小动脉出血激光点对点止血效果较差，需由周边凝固逐渐移行至出血中心凝固，不如电凝止血直接有效。以上3种典型术式均具有膀胱肿瘤“整块切除”理念，业内专家认为今后可能取代TURBT成为非肌层浸润性膀胱癌治疗的新标准，但仍需多中心、大样本量、前瞻性、随机临床对照研究及长期随访证实其安全有效性。

5 膀胱部分切除术

膀胱部分切除术是临床治疗膀胱癌的传统手术，按照病灶组织大小、浸润深度范围切除肿瘤及其周边组织(黏膜下或全层切除后缝合)，以达到治疗的目的。适用于肿瘤级别高、有浸润倾向的患者，尤其对浸润输尿管口的肿瘤或由输尿管下段长入膀胱腔内的肿瘤结合术中输尿管膀胱再植术、年级较大、一般情况欠佳、不愿意或不能耐受膀胱全切术的患者优势明显，但不适用于三角区或近膀胱颈部肿瘤。该术式虽亦为“整块”切除，但创伤偏大，术后并发症较多，如：出血、吻合口漏尿、盆腔感染、膀胱痉挛、术后尿频、肿瘤复发等，患者痛苦较经尿道微创手术大、恢复慢，现在很少单独应用膀胱部分切除术治疗NMIBC；特殊患者若为顶壁或其周边肿瘤可采用腹腔镜甚至膀胱镜联合腹腔镜手术方式，膀胱镜或电切镜下高强度冷光源从膀胱内照射，指示腹腔镜切除范围，此法虽精准且较开放术式能减少创伤，但有腹腔种植转移风险[24]。

6 总结与展望

膀胱癌作为国人泌尿系统最常见的恶性肿瘤，其发病率有逐年增高趋势，高复发率、进展率使之越来越受到重视。随着人们对自身健康关注和医疗技术的创新，以海博刀、激光、针状电极为代表的各种en-bloc术式的出现在彻底清除原发灶，防止局部复发、进展及远处转移，延长患者寿命，改善生活质量等方面较以往传统手术效果显著，配合腔内超声、NBI技术、荧光膀胱镜等新的技术手段[25-30]，使膀胱癌患者早期在新的术式中受益，初次手术便可完整切除肿瘤，既保留了膀胱，又提高了患者的生活质量和治疗满意度。

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