同期经皮肾镜联合输尿管软镜治疗复杂性肾结石的Meta分析

李成文，叶韬，张海峰，高加胜，李志坚

(江西省九江市第一人民医院泌尿外科，九江 332000)

复杂性肾结石是指反复复发、多发、铸型肾结石，或伴肾盏颈狭窄和肾盏扩张，以及有肾脏解剖异常的肾结石[1]，是泌尿系结石治疗的难题之一。近年来PCNL已经成为广泛接受和主要推荐治疗复杂性肾结石的方式。然而，单PCNL治疗复杂性肾结石常难以达到令人满意的结石清除率（Stonefree Rate，SFR），仅为 74%-83%[2]。为提高结石清除率，通常需要增加经皮肾通道数或进行分期手术，而相应伴随的是手术时间的延长、更多肾实质的损伤、麻醉风险及手术次数增加等因素带来的手术风险、手术并发症以及更高的住院费用支出。随着内窥镜技术的进步，与ESWL和PCNL相比，输尿管软镜碎石 （Flexible ureteroscope lithotripsy，fURL）已经成为对所有肾盏结石的更有效和更安全的治疗方法。然而，对于肾结石负荷较大的鹿角形肾结石，单一通道下PCNL难以清除每个肾盏的所有结石[3]。 为了提高结石清除率，近年来有部分学者开始使用经皮肾镜取石术与输尿管软镜碎石术联合治疗复杂型肾结石，它同时结合fURS和PCNL来处理肾内结石，是复杂肾结石治疗的实用选择之一。目前国内外尚缺乏对同期PCNI联合fURS治疗肾结石的多中心大样本随机对照研究（Randomized Controlled Trial，RCT），因此本研究筛选出有关两种术式选择的较高质量RCT，通过Meta分析对同期经皮肾镜联合输尿管软镜治疗复杂性肾结石的有效性和安全性进一步评估分析，以期为临床决策的制定提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略 制定检索策略后对中国知网、万方 、 维 普 数 据 库 、PubMed、Embase、Co-chrane Library等数据库中有关同期PCNL联合fURL治疗复杂性肾结石安全性和(或)有效性的随机对照研究进行全面检索，检索时间截至2017年6月。检索语言为中文及英文，中文检索词为：肾结石、经皮肾镜、输尿管软镜等。英文检索词为percutaneous nephrolithotomy lithotripsy、retrograde intrarenal surgery、flexible ureteroscopy、renal calculi等。 检索结果采用布尔逻辑OR、AND进行合并。

1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准：⑴研究类型为随机对照研究(RCT)；⑵研究对象为经影像学检查证实符合复杂性肾结石标准的患者，不具体限定其性别、年龄、结石部位；⑶干预措施为同期经皮肾镜联合输尿管软镜 （双镜联合组）和经皮肾镜（PCNL组）治疗复杂性肾结石；⑷评价指标包括手术时间、术中出血量、住院时间、结石清除率、术后发症发生率等。

排除标准：⑴研究类型为非随机对照研究；⑵无法查阅全文的论文及会议论文；⑶研究对象合并泌尿系统畸形或术后解剖学异常；⑷结石位于肾脏以外的其他部位；⑸不符合本文研究目的的文献；⑹每组研究例数少于20例的研究文献；⑺非同期PCNL联合fURS治疗复杂性肾结石的研究；⑻同一作者发表的相似或重复发表的文献。

1.3 文献质量评价 本研究采用改良Jadad量表对纳入文献进行质量评价，评价项目包括随机序列的产生、随机化隐藏分组、盲法和退出与失访等4项，满分7分。总分1-3分者为低质量研究，4-7分者为高质量研究[4]。

1.4 文献筛选与资料提取 两名相互独立的研究者对检索结果进行筛选，并交叉核对，当两名研究者筛选意见不一致时，通过讨论或由第三名研究者协助解决。提取的资料包括：纳入文献的基本特征，纳入患者的数量、手术分组方案、临床基线资料，结局指标等。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3软件分析所提取的结局指标相关数据。运用χ2检验和I2检验对各研究之间的异质性进行评价（检验水准α=0.1）。如果P≥0.1，I2＜50%，认为各研究间的异质性小，则采用固定效应模型进行数据的meta分析；如果P＜0.1，I2≥50%，认为各研究间的存在异质性，采取随机效应模型进行meta分析。计数资料采用相对危险度（relative risk，RR值）作为效应量，而连续性变量则采用加权均数差 (WMD)、标准化均数差（SMD）作为效应量，各效应量统计结果以95%可信区间(95%confidence interval，95%CI)表示。以 P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入RCT的一般情况及基线特征 经过系统检索和筛选，本研究最终纳入9项相互独立的研究[5-13]，均为国内的随机对照临床研究，共计纳入1011例复杂性肾结石患者，其中双镜联合组497例，经皮肾镜（PCNL）组514例。最终纳入的文献改良Jadad评分：其中2个研究为4分，7个研究为3分。纳入研究的疾病特征及方法学评价。将各纳入文献中患者的年龄、结石大小进行统计学分析，显示两种术式的年龄、结石大小差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 手术时间 9篇文献[5-13]均进行了手术时间的比较，异质性检验（P<0.00001，I2=90%）提示存在异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。两种手术方法的手术时间meta分析结果显示 [MD=-17.28，95%CI（-22.32，-12.25），P<0.00001]，其差异有统计学意义，双镜联合组的手术时间短于经皮肾镜组。

2.2.2 住院时间 纳入的文献中有8篇文献[6-10，12-14]提供了住院时间的数据资料，异质性检验 （P<0.00001，I2=91%）提示存在异质性，采用随机效应模型进行meta分析。两种手术方法的术后住院时间meta 分析结果显示[MD=-2.00，95%CI（-2.76，-1.24），P<0.00001]，其差异有统计学意义，双镜联合组的住院时间短于经皮肾镜组。

2.2.3 结石清除率

2.2.3.1 Ⅰ期结石清除率 纳入的9篇文献[6-14]均提供了结石清除的数据资料，大多在术后3d至5d复查KUB或CT检查，如残余结石直径超过5mm即为有效残石，以结石残余患者数/结石清除患者数来评估Ⅰ期结石清除率。9篇文献均提供了Ⅰ期结石清除的信息，异质性检验（P<0.0001，I2=76%）提示存在异质性，予以采用随机效应模型进行Meta分析。两种手术方法的Ⅰ期结石清除率的Meta 分析结果显示[RR=1.13，950%CI（1.01，1.26），P=0.003]，其差异有统计学意义。双镜联合组的结石清除率高于经皮肾镜组。

2.2.3.2 Ⅱ期结石清除率 纳入的文献中仅有2篇文献[10，13]提供了Ⅱ期结石清除的数据资料。研究均于术后1-2个月随访复查KUB或CT检查显示无结石残留且患者无临床症状判定为碎石成功以评估Ⅱ期结石清除率。异质性检验提示存在异质性(P<0.07，I2=69%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。两种手术方法的Ⅱ期结石清除率的Meta分析结果显示 [RR=1.16，950%CI （0.19，1.50），P=0.24]，两种手术方法在Ⅱ期结石清除率的差异无统计学意义。

2.2.4 术中出血量 纳入文献中共有4个研究[7，8，10，13]比较了术中出血量，其中潘卫兵等[10]研究提供的术中出血量（双镜联合组9.1±1.6ml，PCNL组22.1±7.6ml），显著低于其他研究报告的术中出血量，考虑可能存在显著偏倚，经讨论决定予以剔除。将剩余 3 个研究[7，8，13]纳入进行 Meta 分析时，异质性检验(P<0.00001，I2=96%)提示各研究间存在显著异质性，予以采用随机效应模型进行Meta分析。两种手术方法的术中出血量的Meta分析结果显示[MD=-11.56，950%CI（-28.02，5.92），P=0.20]，其差异无统计学意义。依据目前证据尚不能认为两种手术方式术中出血量有差异。

2.2.5 并发症发生率 纳入研究的8篇文献[5-9，11-13]均对术后并发症发生情况进行了报道，各项研究结果间具有同质性（P=0.92，I2=0%），予以采用固定效应模型进行Meta分析，两种手术方法的术后并发症发生率的Meta分析结果显示 [RR=0.25，95%CI（0.17，0.38），P＜0.00001]，其差异有统计学意义，双镜联合组的术后并发症发生率低于经皮肾镜组。

3 讨论

经皮肾镜手术（PCNL）经过近十几年的快速发展，已经成为成为治疗复杂性肾结石的首选[14]。El-Nahas AR等报道，通过单一PCNL治疗，复杂性肾结石的结石清除率（SFR）为56%[15]。国内学者曹正国等研究表明一期多通道微创PCNL可以提高结石清除率达85%以上[16]，然而经多次或多通道PCNL伴随的是相关的手术并发症也相应地增加[17]。有学者对输尿管软镜处理PCNL术后残余结石进行前瞻性RCT研究，结果显示输尿管软镜处理PCNL术后残余结石有明显的手术效果和较高的安全性[18]。同时许多证据表明，输尿管软镜碎石术对于不到20mm的肾结石是有效和安全的[19]。有研究者在2012年发表的系统评价显示，输尿管软镜碎石术可以成功治疗肾结石≥2cm的患者，且临床疗效满意[20]。但由于输尿管软镜手术对输尿管解剖条件要求高；相对PCNL而言手术的碎石效率低、手术持续时间更长，且往往需要进行分期、多次手术；同时碍于医保政策，当前大多数地区输尿管软镜碎石相关费用尚未纳入医保报销范围，手术及住院医疗费用高。故输尿管软镜不推荐作为治疗复杂性结石的单一疗法，而作为PCNL后残留结石的辅助治疗的重要备选方案。近年来，部分学者开始使用同期经皮肾镜联合输尿管软镜（双镜联合）治疗复杂性肾结石，并证明了在复杂性肾结石的治疗上是有效且安全的治疗方法，与常规PCNL单一疗法相比，具有明显更高结石清除率，而无额外的手术相关并发症[21]。本研究筛选出有关同期经皮肾镜联合输尿管软镜（双镜联合）及单纯经皮肾镜两种术式的较高质量随机对照研究，通过Meta分析来进一步评估其有效性和安全性。

双镜联合治疗复杂性肾结石的安全性分析，双镜联合手术组与经皮肾镜手术相比组，双镜联合组手术时间、住院天数均短于经皮肾镜组，同时术后并发症(术后出血、感染、发热等)的发生率低于经皮肾镜组，差异具有统计学意义。双镜联合治疗复杂性肾结石结合了经皮肾镜手术和输尿管软镜手术的特点，在建立经皮肾通道后，通过经皮肾镜寻找结石，使用联合超声、气压弹道或使用钬激光击碎结石，同时以高压冲洗或负压吸引等方式清除肾结石，同时使用输尿管软镜能够对整个集合系统进行探查，并引导肾镜进行碎石治疗，减少视野盲区对手术的影响，因而提高结石清除率、缩短手术时间，并有效地避免或减少手术对肾实质及集合系统的损伤，提高手术安全性，促进患者术后早期康复，缩短住院时间。但双镜联合手术对施术者自身专业水平 （术者须同时具备经皮肾镜和输尿管软镜手术的经验）、人员队伍（双镜联合手术通常需要由两组外科医生组成）上的要求更高，在术者学习曲线会更长。

双镜联合治疗复杂性肾结石的有效性分析，结石清除率是评估肾结石治疗有效性的主要指标之一，双镜联合手术与经皮肾镜手术相比，双镜联合组的Ⅰ期结石清除率高于经皮肾镜组，差异有统计学意义 [RR=1.13，950%CI （1.01，1.26），P=0.003]。然而两组的Ⅱ期结石清除率无明显差异[RR=1.16，950%CI（0.19，1.50），P=0.24]。 一般而言，高Ⅰ期结石清除率可有效降低结石负荷，进而提高Ⅱ期结石清除率。然而入组的9篇文献的随访时间多为术后3-5d复查KUB、CT检查，残余结石超过5mm即为有效残石来评估Ⅰ期结石清除率。缺乏远期（1个月，3个月，半年）结石清除率（即Ⅱ期结石清除率）的相关数据，本次研究纳入的文献中仅有2篇[10，13]提供了Ⅱ期结石清除的数据资料，这可能导致偏倚影响meta分析结果，故有待于开展多中心、高质量、大样本，同时采用更为规范的随访方式的研究来进一步证实两种术式在Ⅱ期结石清除率的比较结果。

双镜联合治疗复杂性肾结石的敏感性分析，在各项结局指标中，有4项研究报道了“术中出血量”的对比，敏感性分析发现“术中出血量”的异质性明显，Meta分析结果不稳定，有待于开展高质量大样本的研究进一步证实。“术后并发症”在纳入的研究间同质性良好，无须进行进一步的敏感性分析。而本研究的其他结局指标均具有异质性，且难以消除，但对其进行进一步敏感性分析显示其Meta分析结果相对稳定。

本研究的不足之处：⑴在临床实践中，由于要签署手术知情同意书等原因，难以做到患者与术者的双盲；⑵虽然在研究纳入文献的筛选时排除了各组例数小于20例的研究，仍存在部分研究纳入的患者数、观察指标较少，结果不精确；⑶本次研究对象均来源于国内，可能存在发表偏倚；⑷本研究关键性的结局标指存在结局指标的测量、描述标准不一致，同时鉴于原始研究的质量不高，尤其在术中出血量方面研究的异质性明显，Meta分析结果不稳定，这影响了结论的真实性、代表性；⑸本研究的Ⅱ期结石清除率显示两种术式无显著差异，但由于纳入研究数量少，大多纳入的研究未进一步验证，故可能存在一定偏倚，影响最终分析结果。在未来的研究中，需要设计多中心、高质量、大样本并采用统一的关键性指标来进一步论证。

综上所述，当前证据表明：双镜联合与单经皮肾镜治疗复杂性肾结石相比，双镜联合手术的Ⅰ期结石清除率更高，手术时间及住院时间更短，术后并发症的发生率更低，故碎石效率及安全性更高。但两种手术方式术中出血量和Ⅱ期结石清除率无明显差异。