结缔组织病与心力衰竭

2018-02-12张翠综述蔡琳汪汉审校

心血管病学进展 2018年4期

张翠综述蔡琳,2 汪汉,2 审校

(1.西南交通大学医学院西南交通大学附属医院成都市第三人民医院，四川成都 610036； 2.西南交通大学附属成都市第三人民医院心内科，四川成都 610031)

心力衰竭(heart failure,HF)是各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈和/或射血功能受损的一组综合征，是多种心血管疾病的终末阶段。欧美成人HF患病率为1%～2%，且随年龄增加而增长，70岁以上的老年人患病率甚至超过10%[1]。中国35～74岁人群慢性HF患病率为0.9%(男性0.7%，女性1.0%)，回顾性研究显示，住院HF患者病死率为5.3%[2]。HF患病率和病死率均较高，疾病负担严重。

结缔组织病(connective tissue disease,CTD)是一组病因未明、发病机制与免疫紊乱和炎症反应相关、累及多器官系统中疏松结缔组织的疾病。常见CTD包括类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性肌炎/皮肌炎(PM/DM)、系统性硬化病(SSc)和干燥综合征(SS)等，该类疾病常累及心血管系统，患者罹患心血管疾病风险增加。与一般人群相比，RA患者心血管疾病死亡率增加50%，其中，HF是显著致死因素[3]。HF也是PM/DM和SSc患者的主要死亡原因之一，其中在SSc中占15%[4-5]。HF是CTD常见并发症，危害大，因此有必要掌握其特点，以便更好地对该类患者进行临床管理。现从流行病学、发病机制及病因、病理、临床诊断要点以及治疗等方面探讨CTD相关HF(CTD-HF)的详细情况。

1 流行病学

不同类型CTD-HF存在差异。国外大样本1∶10队列研究发现RA组患HF的风险比为1.71～1.88，在新发RA患者中，HF(缺血性、非缺血性)风险比为1.22～1.27[6]。整个丹麦人群研究发现RA患者的HF发病率6.64人/1 000[7]。在校正了年龄、性别、缺血性心脏病和传统心血管风险因素后，RA并发HF是对照组的2倍，女性高于男性，但男性患者更易伴随射血分数减低的心力衰竭[3]。值得注意的是，RA患者在随访的第1年HF的发病率最高，尤其是非缺血性HF[8-9]。

据估计，SLE相关HF患病率为1%～10%，发病率为9.7人/1 000[10]。男性SLE患者比女性患HF的风险更高。20～24岁患HF的相对危险度(RR)最高，其中男性(RR=65.2)，女性(RR=49.5)。不论男性还是女性患者，随着年龄的增加，并发HF的总体趋势是绝对风险增加，相对风险减少[11]。国内研究SLE相关HF的发生率为2%[12]。SLE相关HF类型多样，主要是射血分数保留的心力衰竭。此外，亚临床HF在SLE中很常见，心脏核磁共振(CMR)成像可检测61%的SLE患者并发亚临床HF[10]。SLE因HF住院的女性患者是非SLE的3.8倍[3]。

心脏损害定义(是否包含亚临床表现)、检测手段及患者选择也会导致患病率差异。例如，PM/DM心脏受累的发生率为9%～72%，心电图、动态心电图、超声心动图和放射性核素心室造影异常分别占85%、77%、42%和15%。联合应用上述非侵入性诊断方法可检测出13%～72%的亚临床心脏损害。HF是PM/DM心脏损害最常见的临床表现，占32%～77%[4，13]。也有报道肌炎性充血性HF占3%～45%[14]。国外单中心回顾性研究显示SSc患者HF发生率为26%，不同类型SSc发病率差异大，其中弥漫型为41%，局限性为23%，无硬化病型为15%。弥漫型SSc较其他类型更易导致心脏受累，尤其是该病发生(第一个症状出现，包括雷诺现象)后的第1年[5]。著名的EUSTAR前瞻观察性研究表明尽管SSc在女性中更常见，但在男性中表现得更为严重，在平均随访4.9年后，男性新发肺动脉高压的HR为2.66,P=0.006；HF的HR为2.22，P=0.035[15]。SS患者心血管并发症主要为心包炎、左室舒张功能不全和肺动脉高压等[16]。

就目前数据来看，CTD-HF发病率SLE>RA。SSc-HF发生率高，但为单中心回顾性研究，且样本量不够大，SS-HF少见。CTD患病率女性高于男性，但男患者更严重。并且，CTD心脏受累高峰为随访第1年，在患者管理方面应注意此特点。

2 病因及发病机制

CTD-HF病因及发病机制尚未完全阐明，心脏损伤的可能原因包括局部自身免疫、慢性炎症损害、其他受累器官以及用于治疗原发疾病药物的间接导致。炎性细胞因子浸润和免疫复合物沉积导致补体级联激活，引起心脏结构的不同损害。炎症状态严重影响心脏功能，除此之外，疾病活动度是独立危险因素[17]。心脏受累可能为原发性也可能继发于其他系统受损，原发性主要与心肌纤维化和冠状动脉痉挛，尤其是冠状动脉疾病相关；一般人群的心血管危险因素也可导致心脏损害[5]。

2.1 炎症

慢性炎症在HF的发生发展过程中起重要作用。升高的炎症标志物，包括C反应蛋白、白介素-6(IL-6)以及肿瘤坏死因子(TNF)-α与左室肥大、舒张功能不全和普通人群HF发生率增加相关。炎症细胞因子导致内皮功能障碍，低密度脂蛋白摄取激活升高并且沉积在血管内皮表面。此外，TNF-α可改变内皮结构介导炎症性血管损伤。IL-6介导内皮细胞表面分子的整体改变从而产生促炎症状态。晚期高水平的TNF-α和IL-6 增加患者的死亡风险。RA、SLE、PM/DM患者炎症标志物(白介素、TNF、C反应蛋白及干扰素)增高，炎症在RA患者HF的发展中起首要作用，炎症直接影响心肌并且促进冠状动脉粥样硬化。除此之外，疾病活动性对HF的发生有显著促进作用。红细胞沉降率持续升高和有关节外表现的RA患者并发HF的风险增加。更重要的是，甲氨蝶呤可降低HF风险，推测与其抗炎作用相关。SLE患者中，炎症活动增加，红细胞沉降率、IL-6、TNF-α以及SLE活动指数升高都影响HF的发生发展[3,10,17-20]。

2.2 异常心肌结构和功能

CTD患者导致心脏结构异常并不少见，主要表现为左室肥厚、心室应变下降及瓣膜损害等，而HF正是由于心脏结构和/或功能异常所致。

RA患者常常左室结构异常(肥大增厚)，而左室质量增加与HF发生率强相关。散斑跟踪超声心动图发现患者左右心室应变下降[3]。同样，在SLE患者中，亚临床左室收缩和舒张功能障碍常见，分别为11.5%～16%和3.8%～8%。与年龄和性别匹配的对照组相比，SLE患者心功能降低，一项meta分析显示SLE患者左房直径、左室舒张期内径和左室质量指数均增加，而反映左室收缩功能和舒张期参数包括舒张早期二尖瓣血流速度与舒张晚期二尖瓣血流速度比值和二尖瓣舒张早期血流峰值与二尖瓣环运动速度比值减低。左室肥厚在SLE患者中占20%，左室肥厚影响心室收缩和舒张功能，进而促进HF的发生。瓣膜损害导致明显的HF较少，占3%～4%。SLE患者疣状心内膜炎发生率为11%～43%，可导致栓塞性疾病和感染性心内膜炎，进而引起HF[10]。上述SLE心脏损害以亚临床表现为主，易被忽略。PM/DM患者心脏结构改变包括左房和/或左室扩大占8%～12%，左室肥厚占8%～15%，室间隔肥厚占8%。该类患者心功能障碍常见，约42%患者左室舒张功能障碍，6%～12%患者伴有高动力左室收缩[4]。

左室收缩障碍导致HF在SSc中常见，由于评估方法不同检出率为27%～60%。心肌纤维化作为HF的病因机制仍然有争论，假说包括动脉内皮损伤导致纤维化和血管闭塞，坏死的心肌细胞诱导纤维母细胞的募集并分化成肌纤维母细胞。永久动脉壁损伤将导致不可逆转的心肌缺血和纤维化(冠状动脉雷诺现象)[21]。另有文献显示，舒张功能不全在SSc患者中常见，但很少导致舒张性HF[22]。

2.3 抗体

一些循环的自身抗体在HF的发生和发展中起着至关重要的作用。已证明抗β1受体抗体在人类HF中起重要作用，但可能并不具有心脏特异性。大多数心脏抗体都是先导致扩张型心肌病[23]，而心肌病是致HF的重要原因。国内研究发现尽管具有正常水平的细胞因子和抗氧化酶，RA、SLE、HF、1型糖尿病、1型糖尿病肾病、2型糖尿病和2型糖尿病肾病患者血清中仍存在高滴度抗碳酸酐酶(CA)Ⅲ和/或抗CA Ⅳ抗体。细胞和动物模型实验数据表明，CAⅢ可能保护细胞免受氧化损伤。CAⅣ是心脏中主要的CA同工酶，长期的心脏细胞损伤引起的抗原暴露导致CAⅣ抗体产生可能是引发HF的原因之一[24]。

类风湿因子(RF)阳性是包括HF在内的心血管疾病的强预测因子，表明抗体的致HF作用。与普通人群相比，RA患者中的RF阴性人群HF风险的增加不再显著，但在RF阳性受试者中风险增加了2.5倍[3]。

2.4 药物

用于治疗CTD的药物包括类固醇等会引起药物性HF。糖皮质激素虽然可用于短期控制RA活动性，但与HF的发生相关。除RF阴性与低剂量激素(日剂量≤7.5 mg)外，使用糖皮质激素增加了3倍心血管事件发生率(2倍HF)以及HF住院率。有心血管病史的RA患者使用非甾体类抗炎药会增加HF风险[3]。同样，在SLE患者中，类固醇治疗导致的HF是非类固醇治疗的8倍，特别是存在长持续时间和累积剂量，因此需注意糖皮质激素治疗的剂量和持续时间。LUMINA 队列研究和RELESSER 注册研究都表明咪唑硫嘌呤(一种免疫抑制药)与患者心血管疾病增加相关[10]。

心脏自身抗体的发现表明其可能是CTD的靶器官，并且CTD患者都存在不同程度的心脏结构和功能损害。此外，CTD本身处于炎症状态，为HF的发生奠定了基础，药物的不当使用更是促进了HF的发展。

3 病理学特点

SLE患者血管周围性心肌炎、心肌小血管和附近结缔组织间隔内有局灶性纤维蛋白样改变，心肌血管炎伴有栓塞。病变累及心脏传导组织，将导致心脏收缩功能障碍[12]。PM/DM心肌组织病理表现与骨骼肌类似，包括活动性心肌炎、灶性纤维化、血管炎、内膜增生和血管内硬化等，并且累及传导系统[4]。SSc患者心肌纤维化、心肌炎多见，尸检发现还包括心包炎、瓣膜组织结节性异常和无菌的疣状赘生物[22]。可见，CTD心脏病变主要是心肌纤维化和炎性改变，几乎都可累及传导系统。

4 诊断要点

CTD-HF表现隐匿，劳力性呼吸困难、端坐呼吸及夜间阵发性呼吸困难等一般人群HF的典型表现在RA中少见[3]。因此，实验室指标和影像学检查需早期和持续监测。脑钠肽(BNP)可对可疑HF进行评估，RA患者BNP增高，但特异度对比非RA患者(89% vs 94%)阳性预测值25%，因此，不是一个好的筛查指标[3]；但另有文献显示，RA患者N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)>237.4 pg/mL 时，提示发生了HF(敏感性86%，特异性85%)。SSc伴明显临床症状的心功能不全患者NT-proBNP明显升高(P<0.000 1)，心功能NYHA分级越高，BNP值越大，表明心功能越差，BNP越高[25]。然而，SSc合并慢性肾病患者中，高NT-proBNP也可由肾小球滤过率低引起[22]，此时心脏可能并未受损。

心电图和超声心动图是最常用的辅助检查，但缺乏对亚临床心脏损害的敏感性与特异性，而CMR具备早期诊断优势[4]。尤其是在SLE患者中，CMR显示出心肌炎症改变，并提示HF病因。CMR的T1相可探测亚临床心脏损害。应变超声心动图、核成像以及心导管检查也是可以考虑的[10]。在SLE相关HF中，CMR的功能水肿性纤维化成像，可识别急性心肌炎、扩张型心肌病、心肌梗死、血管炎和心瓣膜病[26]。CMR也可以检测SSc心脏功能变化和组织水平变化，从而帮助描述潜在的病理状态[22]。心内膜心肌活检因其有创性，目前仍受限[21-22]。

CTD-HF不易识别，临床上应提高警惕，CMR诊断优势明显，早期行CMR可提高诊断率。

5 治疗

HF的治疗目标为防止和延缓HF的发生发展，缓解临床症状，提高生活质量，改善长期预后，减少病死率与住院率。CTD相关HF的治疗多为经验性治疗，对无HF病史的RA使用改善病情抗风湿药(DMARDs)可降低30%的HF住院率，尤其是甲氨蝶呤，可降低50% HF发生率。因此认为甲氨蝶呤在CTD患者中具心血管保护作用[3,10]。

根据2015美国风湿病学会风湿关节炎治疗指南，对合并HF的RA患者，联合应用DMARDs(两联或三联)或非TNF生物制剂或托法替尼，但证据的质量很低。目前文献还不能证明非TNF生物制剂(阿巴西普、利妥昔单抗、托珠单抗，不包括阿那白滞素)会使HF恶化。美国食品药品监督管理局指出在别无选择时，才考虑对该类患者使用TNF抑制剂(阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、高利单抗或英夫利昔)[27]。糖皮质激素和免疫抑制剂治疗PM/DM相关HF疗效不一，传统心血管药物也对该类患者有用，个案报道利妥昔单抗和心脏移植取得了成功[4]。利妥昔单抗可改善SLE脂质谱，尽管羟氯喹有助于SLE患者的长期存活，但是否降低心血管风险还不十分清楚[10]，对HF的影响也不得而知。环磷酰胺和霉酚酸酯被证实存在心血管副作用，但无统计学差异[28]。

血管紧张素转化酶抑制剂和β受体阻滞剂因其血管扩张作用主要治疗收缩功能障碍，但也可考虑用于舒张期心脏衰竭，利尿剂则按需加用。符合适应证的人群经心脏再同步化治疗和心脏移植可提高患者生活质量。对于SSc人群，这些措施可能也有效[21-22]。