肌肉因子鸢尾素与心脑血管疾病

潘如昕 张美凤 综述 韩辉 审校

(哈尔滨医科大学附属第一医院老年病科，黑龙江 哈尔滨 150001)

最初，人们对骨骼肌的认识仅停留在骨骼肌是人体最大的运动器官，但肌肉因子的发现颠覆了这一传统认知。骨骼肌收缩期间合成分泌多种肌肉因子，能通过自分泌、旁分泌及内分泌的方式介导自身及其他器官如肝脏和脂肪组织中的代谢变化，参与调控多种生理过程。其中鸢尾素作为一种与运动相关并且具有调节糖脂代谢作用的肌肉因子而受到关注。鸢尾素与肥胖、糖尿病、脂代谢异常等代谢疾病关系密切,而代谢紊乱与心脑血管疾病之间存在交互作用,现对鸢尾素与心脑血管疾病的联系进行综述。

1 鸢尾素概述

鸢尾素，命名来源于希腊女神“Iris”，是2012年发现的一种肌肉因子。运动可以上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ 共激活因子1α(PPARγ coactivator-1α，PGC1α)，促进其下游Ⅲ型纤维蛋白结构域结合蛋白5(fibronectin type Ⅲ-domain containing protein 5， FNDC5)在骨骼肌细胞中的表达，该结合蛋白FNDC5蛋白质序列包含一个信号肽、Ⅲ型纤维蛋白结构域结合蛋白、疏水性跨膜结构域和一个位于细胞质的羧基末端结构域。它经过剪切、修饰后形成分泌型蛋白即鸢尾素，并释放到血液循环，到达靶器官，发挥生理作用。

1.1 鸢尾素的来源

在成年人中，鸢尾素的前体FNDC5 最多表达于骨骼肌及富含肌肉的心包和直肠;中度表达于心脏；低度表达于脑、肾脏、肝脏、肺脏及脂肪组织中。人鸢尾素由112个氨基酸组成，相对分子质量1.2×104。人类和小鼠中鸢尾素氨基酸序列同源性达100%，说明其功能非常保守[1]。此外，鸢尾素不仅由肌肉分泌，也可以在脂肪组织中合成。鸢尾素从白色脂肪组织中成熟脂肪细胞释放，主要是皮下脂肪组织，内脏脂肪组织较少。然而，褐色脂肪组织表示几乎没有鸢尾素。在小鼠中，肌源性鸢尾素占循环中总含量的72%，剩下的28%可能来自脂肪组织[1]。在人类中，脂肪组织中FNDC5的表达比在骨骼肌肉低100～200倍[2]，提示骨骼肌仍是循环鸢尾素的主要来源。

1.2 鸢尾素的生理功能

目前的研究认为，鸢尾素可以促进白色脂肪向棕色脂肪转变，加快新陈代谢，从而减轻体重、增加能量释放以及调节葡萄糖稳态，改善糖耐量异常及胰岛素抵抗[3]。鸢尾素激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)促进骨骼肌葡萄糖摄取，从而改善骨骼肌的胰岛素敏感性。鸢尾素诱导解偶联蛋白-1基因表达，通过p38蛋白激酶(p38 MAPK)和细胞外调节蛋白激酶(ERK)1/2信号转导通路使白色脂肪细胞棕色化。棕色脂肪组织由于氧耗增加，线粒体增多，能量消耗增加，积累的脂质比白色脂肪细胞少。鸢尾素激活AMPK-固醇调节元件结合转录因子2途径抑制肝脏胆固醇的合成[4]。鸢尾素能直接影响脂肪细胞，抑制炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α和白介素-6的表达[5]。对原代巨噬细胞的研究显示，鸢尾素通过减少活性氧过剩调节巨噬细胞的活性，这可能表明其具有潜在的抗炎特性[6]。

1.3 改变鸢尾素水平的方式

循环鸢尾素水平与运动相关。运动导致小鼠和人类血浆中鸢尾素蛋白水平升高，经过三周的自由跑轮训练的小鼠鸢尾素血浆浓度升高65%，而老年人经过10周的监督耐力运动后，循环系统中的鸢尾素水平增加两倍[1]。对老年男性进行12周阻力训练后，与对照组相比，血清鸢尾素水平升高[7]。Meta分析显示，短时剧烈运动使鸢尾素增加，并且与运动类型(阻力与有氧训练)无关[8]。另外，低温(-8～-45℃)暴露能够增加鸢尾素水平，而室温20～25°C暴露并不能改变鸢尾素水平。这可能是由于寒冷使人颤抖同时肌肉收缩，与运动改变循环鸢尾素水平的方式相同。

2 鸢尾素与心脑血管疾病危险因素

2.1 鸢尾素与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是心脑血管疾病共同的危险因素，也是病理基础。动脉粥样硬化的发病机制复杂,目前尚未完全阐明,其中炎症和内皮功能紊乱起着至关重要的作用。动物实验和细胞实验提示鸢尾素能够通过减轻炎症反应，减少内皮损伤从而改善动脉粥样硬化。用鸢尾素干预载脂蛋白E基因敲除小鼠糖尿病模型，使小鼠内皮依赖性舒张功能改善,血中炎性因子水平降低,粥样斑块表面积和横切面积减小，T 淋巴细胞浸润减少。在细胞培养模型中，鸢尾素通过抑制活性氧、p38 MAPK和核因子κB信号通路的激活，从而降低炎症基因水平；通过上调抗凋亡因子B淋巴细胞瘤-2蛋白表达，下调B淋巴细胞瘤-2相关的X蛋白和天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3的表达抑制细胞凋亡，最终恢复氧化低密度脂蛋白诱导的人脐静脉内皮细胞功能障碍。鸢尾素通过microRNA126-5p促进内皮细胞增殖，显著减轻载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化，这可能对动脉粥样硬化性疾病有直接治疗作用[9]。人体试验中证实血清鸢尾素浓度与颈动脉内膜中层厚度呈负相关，血清鸢尾素水平是颈动脉内膜中层厚度增加的独立相关因素。Logistic回归分析显示鸢尾素是颈动脉硬化的独立危险因素，可能是动脉粥样硬化严重程度的预测指标[10]。

2.2 鸢尾素与高血压病

高血压病是心脑血管疾病最常见的危险因素之一，运动是高血压病的主要非药物治疗手段。鸢尾素在骨骼肌运动中产生。静脉注射鸢尾素通过AMPK-蛋白激酶 B-内皮型一氧化氮合酶途径促进内皮细胞NO的释放，进而改善内皮功能障碍，降低自发高血压大鼠的血压[11]。FDNC5过表达可显著降低肥胖小鼠的血糖、胰岛素和血压[12]。对85例未经治疗的原发性高血压患者分别予以缬沙坦和氨氯地平治疗12周，结果发现患者原本降低的鸢尾素水平均显著升高[13]。

2.3 鸢尾素与糖尿病

糖尿病是一种长病程、合并多种并发症的慢性终身性疾病,极大地影响患者的健康和生活质量。糖尿病大血管病变引起心脑血管疾病，糖尿病患者心脑血管疾病高发,严重影响患者健康和生活质量。运动是糖尿病防治的重要手段之一。由于骨骼肌运动产生的鸢尾素具有促进能量产生、减轻体重、改善胰岛素抵抗的作用，它的发现被视为糖尿病治疗的希望。鸢尾素对胰岛β细胞分泌功能具有保护作用。鸢尾素通过ERK和p38 MAPK信号通路，显著增加大鼠胰岛细胞瘤细胞的增殖，防止高糖诱导的细胞凋亡和改善胰岛β细胞功能[14]。糖尿病患者鸢尾素水平明显低于糖耐量正常者，空腹胰岛素和胰岛素抵抗指数是血清鸢尾素的独立负影响因素。

2.4 鸢尾素与高脂血症

心脑血管疾病的发生、发展过程与高血脂相关，运动是降低血脂的有效手段。鸢尾素能通过AMPK和固醇调节元件结合蛋白2信号抑制肝脏胆固醇的产生，减少肝脏脂质积累[4]。鸢尾素增加激素敏感性脂肪酶的表达和磷酸化，减少脂滴包被蛋白水平和脂肪组织中的脂肪细胞直径，通过环磷酸腺苷-cAMP激活的蛋白激酶A-激素敏感性脂肪酶/脂滴包被蛋白通路提高脂肪分解。在脂肪细胞中，鸢尾素增强基础脂解作用甚至比异丙肾上腺素诱导的脂肪分解还强[12]。向大鼠侧脑室注射鸢尾素，虽然大鼠饮食增加，但体重无变化，同时低密度脂蛋白、三酰甘油和胆固醇水平降低，高密度脂蛋白升高。2周鸢尾素皮下注射使高脂饮食诱导的肥胖小鼠血浆和肝脏胆固醇的降低。

3 鸢尾素与脑血管病

运动对脑卒中具有保护作用。动物实验中证实缺血性脑梗死后血清和肌肉水平的鸢尾素减少。血清鸢尾素水平高的缺血性脑梗死小鼠中，脑梗死体积更小，神经功能更好，血浆促炎性细胞因子更低。对小鼠大脑中动脉阻塞模型(MCAO模型)注射重组鸢尾素，可以通过减少脑梗死形成，改善神经功能及减弱炎症反应起到神经保护作用。EPK1/2和蛋白激酶B信号通路的激活参与鸢尾素的神经保护作用[15]。使用鸢尾素抗体预处理能显著降低体育锻炼对脑缺血的神经保护作用。在氧糖剥夺PC12神经元细胞中，鸢尾素防止细胞损伤。鸢尾素是脑缺血的神经保护激素，是体育锻炼对抗脑缺血起神经保护作用的基础[15]。

4 鸢尾素与心血管病

冠状动脉疾病(CAD)是一个重大的全球性健康问题。糖尿病、血脂异常、高血压、家族史、肥胖和吸烟被认为会增加冠心病的发生率。一项包含350例经冠状动脉造影证实的冠心病和214例健康对照者组成的横断面研究证实，与对照组相比，冠心病患者血清鸢尾素浓度显著降低。多变量Logistic回归分析显示，血清鸢尾素浓度是冠心病的独立影响因素。此外，皮尔森相关分析表明，血清鸢尾素浓度与CAD患者冠状动脉粥样硬化指数呈负相关。降低血清鸢尾素浓度可能与CAD的存在和严重程度有关[16]。

鸢尾素在急性冠脉综合征(ACS)时明显升高,对ACS有预测和诊断意义，有望成为ACS治疗的新型分子靶点[17]。鸢尾素对离体灌流心脏和心肌细胞心肌缺血及再灌注损伤的具有保护作用[18]。心肌梗死导致冠状动脉血流供应和心肌需求之间能量消耗的不平衡。鸢尾素由心脏通过增加产热减少ATP的产生。能源消耗影响鸢尾素在循环和心脏组织中的浓度，提示与心肌梗死的关联[19]。有研究者抽取11例急性心肌梗死患者入院3 d内的唾液血液样本，发现与对照组相比，急性心肌梗死48 h内唾液和血清鸢尾素逐渐下降，也许对急性心肌梗死具有诊断意义[20]。鸢尾素对心肌梗死的预测作用不逊色于肌酸激酶同工酶，心肌梗死时鸢尾素水平较低可能意味着它的产生与心肌供血相关[21]。

综上所述，鸢尾素能够降低心脑血管疾病的危险因素带来的患病风险，多项研究证实鸢尾素对心脑血管疾病具有保护作用。低鸢尾素水平与心脑血管疾病的发生和不良预后相关，有望成为心脑血管病的预测指标和治疗方法；但是值得注意的是这些动物实验和临床研究大多样本量较小，仍需要样本量更大的研究去印证这些结论，并更深入地探索鸢尾素的病理生理机制。