内镜下Barrett食管恶变的风险因素与随访策略

严 斌 谭小平

【提要】Barrett食管是食管腺癌的癌前病变，食管腺癌预后差，因此对Barrett食管患者定期内镜监测非常必要。但是内镜监测的效果常受限于镜下早癌诊断较困难、活检取样不够、不同病理医生主观差异及相对较低的食管腺癌发生率的影响。可以通过内镜下特征及临床表现相结合的方法将Barrett食管分成低危到高危的类别来提高随访监测有效率。最近，国内外指南将Barrett食管化生的柱状上皮长度及是否伴有低度不典型增生纳入内镜监测时间间隔的参考依据中。在本综述中我们将讨论Barrett食管内镜下特征与癌变进展的关系，这些特征可运用于Barrett食管的内镜监测中。

Barrett食管（BE）是长期胃食管反流诱发的食管腺癌的癌前病变，表现为食管下段鳞状上皮被柱状上皮所取代并伴有肠上皮化生 （IM）。无不典型增生的 Barrett食管患者（NDBE）每年高度不典型增生（HGD）及食管腺癌（EAC）的发生率为1%[1]，食管癌的5年生存率为15%～25%，早期治疗预后好。BE癌变过程为：特殊肠化生细胞（SIM）-低度不典型增生（LGD）-高度不典型增生（HGD）-食管腺癌（EAC）。

目前，国内外指南均推荐内镜监测及镜下活检用于Barret食管患者随访，但随访存在许多问题，比如镜下早癌诊断较困难，活检取样不够、不同病理医生主观差异、内镜监测的高成本与相对较低的食管腺癌发生率致监测收益不高。

更多的方法用来提高内镜监测的收益，比如对BE患者进行危险分层，诊断为高危险性的BE患者可以从内镜监测或内镜下治疗获益，诊断为低危险性的BE患者可以适当延长监测时间或终止内镜监测。

国外正努力寻找一组生物标志物来对BE患者进行危险分层，虽已取得进展，但目前尚无被认可的生物标志物[2]。既往研究表明某些内镜下特征及临床表现可用来对BE患者进行危险分层，如BE化生的柱状上皮长度[3]、反流性食管炎[4]、食管裂孔疝[5]、低度不典型增生[6]、胃食管反流病的临床症状、吸烟史、体重指数和使用PPIs、他汀类及非甾体抗炎药[7]。

美国胃肠病协会（ACG）针对BE的最新指南已推荐对存在LGD的BE患者行内镜下治疗或每年内镜监测[8]。英国胃肠病学会（BSG）指南推荐对存在LGD的BE患者行内镜下预防性切除治疗或将内镜监测时间间隔缩短为6个月，该指南也建议无不典型增生的BE患者如化生上皮长度小于3 cm的内镜监测时间为3～5年，大于3 cm的监测时间为每2～ 3 年[2]。

本综述将讨论与BE进展有关的内镜下特征，并运用这些特征来指导内镜监测。

一、内镜下恶变的风险因素

1.Barrett食管化生上皮的长度

多项研究表明Barrett食管长度是癌变的高危因素。Iftikhar等[9]在1992年首次描述了BE进展为食管腺癌的患者存在更长的化生柱状上皮长度。随后更多的研究表明Barrett黏膜长度与食管腺癌癌变风险呈正比。

2012年的一篇meta分析中纳入了57个研究结果表明在无不典型增生的Barrett食管患者中每年食管腺癌的发生率为0.33%，当仅统计其中Barrett黏膜长度小于3 cm的患者时，则上述发生率明显减少（0.19%）[10]。Thomas等[11]在另一篇包含有1 218名患者的meta分析中，发现存在不典型增生的BE患者化生黏膜长度明显长于无不典型增生的BE患者（p<0.02）。Wong等[12]认为Barrett食管黏膜长度大于3cm是BE向不典型增生进展的独立因素。而Sikkema等[7]发现Barrett黏膜长度每增加1 cm，发生高度不典型增生及腺癌的相对危险度增加0.11倍。德国的一项研究中将Barrett食管患者根据内镜下BE黏膜长度分为长段BE（≥3 cm），短段BE（1～3 cm）和超短段 BE（<1 cm），内镜下发现 1例 HGD或EAC患者需随访监测长段BE 450名，需监测短段BE 3 440名，而需监测超短段BE 12 364名[3]。这些研究强烈表明可根据Barrett食管黏膜长度来制定不同患者内镜监测间隔时间。

2.食管炎

胃食管持久反流可以导致炎症，长时间炎症可致DNA损伤，进而发生不典型增生[4]。部分研究认为食管炎与食管腺癌有关，Sikkema等[7]的研究表明在对性别和年龄进行校正后，食管炎可作为Barrett食管以外的独立因素来评估食管高度不典型增生或食管腺癌发生的风险性，且通过多变量回归分析还得出食管炎可增加食管腺癌的发生风险，另外还分析了食管炎的分级与食管腺癌进展程度的相关性，但结果未发现明确关联。Tan等[13]的研究表明频繁的胃食管反流症状的发生比如反酸、胸骨后不适等可增加长段BE恶变的风险。

3.食管裂孔疝

食管裂孔疝患者中食管下括约肌与横膈膜压力分离，减弱了胃食管闭合能力，从而使胃反流增加。在内镜检查中接近65%～87%的BE患者存在食管裂孔疝[5]，Avidan B等[14]的研究表明存在HGD或EAC的BE患者比无不典型增生的BE患者有更高的食管裂孔疝发生率（84%vs 65%），且使用多变量回归分析得出食管裂孔疝的长度增加了食管腺癌的风险。另一研究报道34%的BE合并HGD者存在大于4 cm的食管裂孔疝，而仅10%的BE合并肠上皮化生者存在相同长度的食管裂孔疝[15]。相反，Sikkema等[7]的前瞻性研究中运用单变量分析法表明食管裂孔疝并不是食管癌变进展的危险因素，同样的Anaparthy等[5]在对1 175的BE患者随访中发现，食管裂孔疝并未参与食管高度不典型增生及食管癌的进展。然而上述研究中绝大多数并未对BE黏膜的长度进行校正。故食管裂孔疝是否参与BE恶变目前研究意见不一致。

4.无不典型增生的BE

对无不典型增生的BE（NDBE）患者的随访策略各国意见不统一，英国胃肠病学会建议对短段NDBE患者每3～5年内镜监测1次，对长段NDBE患者每2～3年内镜随访1次[2]；法国消化内镜学会建议对短段NDBE患者每5年内镜随访1次，对3～6 cm的长段NDBE患者每3年内镜监测1次，对大于6 cm的长段NDBE患者每2年内镜监测1次[16]；美国胃肠病协会则推荐不论NDBE的长短均建议每3～5年内镜监测1次[8]。国内最新共识认为对于短段NDBE患者经重新病检证实无肠上皮化生后建议退出监测[17]。但Nguyen等[18]的多中心回顾性研究中发现NDBE患者仍有进展为高度不典型增生或癌的风险，且随着内镜监测时间延长，发病率进行性升高，但其研究对象仅为男性，仍需要更多的研究来证实其结论。

5.低度不典型增生

有研究报道，在平均约2年8个月的随访中，在被病理专家反复确诊存在LGD的BE患者进展为HGD及EAC的风险高达27%[19]。Curvers等[20]研究了大样本的BE合并LGD的人群，LGD初次被过度诊断，在经2位胃肠病理学专家的重新诊断后，LGD在初诊群体中仅占15%，85%的患者并不含不典型增生，重新评估的病变进展率为每年13.4%，对比原先的每年0.49%明显增加，间接说明合并LGD的BE患者比无LGD者癌变风险率增加。Duits等[6]的研究得到相似的结果，多个病理学专家重新回顾研究了既往诊断BE合并LGD的群体中仅27%的群体能确诊LGD，剩余73%无不典型增生或不确定有无不典型增生，经过39个月的随访后，合并LGD的研究对象中EAC发病率为每年9.1%，而无不典型增生者的发病率为每年0.6%，不确定有无不典型增生者发病率为每年0.9%。

对确诊BE合并LGD的患者国内外指南均推荐内镜下监测随访[2]，然而考虑到仍有进展为癌变的风险性，指南也推荐行预防性内镜下切除或射频消融治疗[21]。Phoa等[15]的随机对照试验比较了BE合并LGD患者内镜下监测与预防性射频消融术（RFA）的疗效，RFA组比内镜下监测组癌变进展率下降了25%，多变量分析发现3个独立因素可预测癌变进展风险：诊断为Barrett食管后病程长久、内镜及病检诊断为不典型增生的次数和BE化生黏膜的长度。

6.高度不典型增生

英国胃肠病学会及美国胃肠病学会均建议出现高度不典型增生患者行内镜下治疗[2]；如无内镜治疗条件者可每3个月内镜监测一次[8]。随着内镜治疗技术的提高，存在食管高度不典型增生及早期食管癌者均可行内镜下治疗，极少患者行外科手术，该类患者在术前需行多学科讨论并制定随访策略。

7.色素内镜下风险因素

随着染色内镜技术的发展，在Barrett食管的随访监测中逐渐开始应用窄带成像放大内镜（NBI+ME）检查进行靶向活检，较传统四象限活检操作简单，通过对病变微细结构的观察指导靶向活检，有助于提高活检的准确性，减少活检数目，在BE的随访观察中具有重要价值。研究显示，NBI+ME不仅有助于BE的诊断，而且与病理结果的一致性高[22-23]。NBI+ME可放大观察病灶，更能显示黏膜微血管及表面腺管的形态，而上皮内瘤变的组织多存在黏膜微血管的增生、扭曲、不规则改变，黏膜腺管常表现为拉长、扭曲、不规则、破坏等，因此NBI+ME有助于检出上皮内瘤变组织。国内研究报道，应用放大胃镜＋NBI对BE局部黏膜细节进行观察，发现表面腺管、微血管均规则的BE黏膜未检测到HGIN的存在，而存在上皮内瘤变的BE黏膜腺管开口以IV型（较多的分支脑回状）、V型为主（不规则外形、分支），黏膜微血管常表现为增粗、扭曲和不规则性，提示恶变风险性高[24]。

二、随访方案

Barrett食管定期内镜监测被推荐用于发现食管早癌，其监测随访可参考内镜下风险因素（Barrett食管化生上皮的长度及是否合并不典型增生等）。长段Barrett化生上皮 （＞3 cm）比短段者癌变风险高，建议对其控制胃食管反流症状。组织学上低度不典型增生并被病理专家确认者食管癌变的风险性明显增加，建议内镜随访间隔为每半年至1年或行预防性内镜下根治术；无不典型增生的BE患者其中短段BE重复活检无肠上皮化生者建议退出内镜监测，长段BE可延长监测时间；对高度不典型增生的BE患者建议行内镜下治疗，如无内镜治疗条件者可每3个月内镜监测1次。

三、未来方向

在内镜下特征及临床病理表现用来对BE进行危险分层后，更多的研究致力于发现能预测Barrett食管癌变的生物标志物，但目前还没有这类标志物投入临床使用，将来必定会用于BE的诊治。此外，最近，全基因组关联性研究表明食管腺癌的发生由某个基因有关[25]。将来，多学科方法将结合内镜、患者、基因及分子生物学共同用于指导BE患者随访监测并从中选出适宜预防性手术治疗者。

尽管将来有多种方法可以用来监测Barrett食管癌变的进展，但目前仍有大部分确诊为食管腺癌的患者既往并无内镜监测随访史，为了减少食管腺癌的发生，我们更要注重于早期识别BE患者并提供内镜监测随访。将来会有更有效、痛苦少的方法来监测BE患者比如BLI及LCI激光内镜、共聚焦显微内镜、cytosponge海绵法技术和鼻内窥镜等[26-27]。

四、总结

虽然BE的发病及恶变风险尚存争议，但可以从研究数据中总结出共同变化趋势：欧美发达国家EAC、胃贲门腺癌的发病率正以一定速度逐年增长，而我国巴雷特食管的癌变率和西方国家逐渐靠近。对BE筛查、监测随访具有重要意义。BE监测随访应根据患者非异型增生的程度选择有利于自身的监测方案和随访周期，经随访检出的食管腺癌常具有较低的肿瘤分期，从而提高患者存活率。随着内镜技术的不断发展及生物学标志物的不断出现，监测随访效率将得到提高，临床收益将扩大。