肾结石与非酒精性脂肪性肝病的关系

李 杨，谷欣权，孟繁萍

(吉林大学中日联谊医院泌尿外科，吉林长春 130012)

肾结石是泌尿外科的常见疾病之一，其在全世界的患病率为2%～20%，且呈逐年上升趋势[1-2]，是全球重大的健康和经济负担。2014年中国的一项尿石症流行病学调查结果显示我国肾结石的患病率高达5.8%，南部地区甚至突破10.0%[3]。尽管腔内技术和碎石设备技术的发展促进了诸多先进治疗手段的应用和临床经验的积累，使泌尿系结石的治疗效果得到了显著改善。但却有研究结果表明肾结石5年内的复发率达50%，10年的复发率高达80%～90%[4]。因此，泌尿外科医生在采取外科手术治疗肾结石的同时，如何预防或减少肾结石的形成与复发，一直是临床上仍未解决的难题。

大量流行病学研究证明，肾结石的发生与高血压、糖尿病、肥胖、血脂异常等代谢性疾病有关，研究发现代谢性疾病的日益流行是肾结石发病率不断增加的重要原因之一[5-8]。尤其是以脂代谢异常为特征的非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)，其作为代谢综合征的一个重要组分，与肾结石的关系越来越受到广泛关注[9-11]。世界范围内NAFLD患病率估计在6%～35%之间，平均影响20%的普通人群[12]。在中国，多达15%～20%的成年人患NAFLD，并且由于超重和肥胖的增加，发病率在持续上升[13]。考虑到NAFLD 极高的人群患病率，明确NAFLD是否会增加肾结石的发病几率显得尤为重要，因为这可能有助于早期识别肾结石高危人群，从而做到及时干预，降低复发率及严重并发病的风险。尽管已有研究表明，相对于一般人群，NAFLD患者肾结石的发病风险显著增加[9-11，14]。但是，NAFLD与肾结石之间的发病机制，以及针对NAFLD患者可控的危险因素采取干预手段是否能够降低肾结石的发生及复发风险，都是目前尚不清楚的问题。本文将对肾结石与NAFLD的流行病学、潜在机制、治疗等几个方面进行综述。

1 流行病学

关于NAFLD与肾结石发病率之间的研究报道最早是在2013年，由意大利学者对经超声检查的11 245例患者进行的横断面研究，结果发现NAFLD患者患肾结石的比例明显高于非NAFLD患者，提示NAFLD患者肾结石患病率更高[11]。近年来，越来越多的研究结果认为NAFLD与肾结石之间存在密切的相关性。2016年一项对1 812例肾结石患者进行的回顾性分析显示NAFLD患者肾结石的患病率高于非NAFLD患者，并且发现肾结石患者肝实质的衰减明显低于非肾结石患者[10]。2017年KIM等[14]对208 578名健康体检的韩国成年人进行了队列研究，结果发现NAFLD是男性肾结石患者的独立危险因素，而在女性受试者中则无明显相关性。同年另一项经计算机断层扫描检查的508例肾结石患者的单因素分析也显示肾结石和脂肪肝之间存在显著相关性[9]。2018年，我国一项对广西地区3 719名男性患者的横断面研究显示，通过超声检查诊断NAFLD患者伴有尿路结石的百分比(8.4%)明显高于非NAFLD患者(6.4%，P<0.05)，NAFLD组复发性结石的发生率(5.0%)高于非NAFLD组(3.0%，P<0.05)，经相关性分析发现NAFLD是发生尿路结石的独立危险因素之一[15]。

同时也有研究发现肾结石可能是NAFLD的早期表现。一项对于体外超声波碎石患者的随访20年的研究显示，患者肥胖和超重的比例明显高于对照组[16]。NAM等[10]的研究也发现肾结石患者肝实质回声的衰减也明显低于非肾结石患者。

因此认为NAFLD与肾结石的联系是双向的，控制NAFLD患者的危险因素以预防肾结石的发生和对肾结石患者进行NAFLD筛查以助于早期防治同样重要。

2 NAFLD患者易发生肾结石的机制

尽管我们确认NAFLD是一个新发现的结石病的危险因素，但NAFLD导致肾结石的机制仍未完全阐明。目前普遍认为NAFLD和肾结石的共同危险因素如肥胖、脂质沉积、胰岛素抵抗、氧化应激反应等可能是导致二者相关的主要因素。

首先，胰岛素抵抗被认为是NAFLD发生肾结石机制中的一个关键因素。像代谢综合征一样，泌尿系结石也被认为是一种富裕相关疾病，因为它在富裕国家更为流行[17]。最近的回顾性和横断面研究显示，代谢综合征和高体质量指数是肾结石的独立危险因素[18]。从机制上讲，NAFLD作为一种代谢性疾病通常有过酸性尿，这种情况下，大部分的尿酸不容易溶解而形成尿酸结石。此外还有研究证实表达在肾小管上皮细胞的胰岛素受体参与并促进近段小管氨的生成，这是阻止尿液pH值过低的重要机制。但是胰岛素抵抗时这种促进作用减弱，导致近段肾小管氨的生成减少，尿液pH值过低，尿pH≤5.5会导致微溶性质子化尿酸沉淀，从而导致尿液成分改变，促进尿酸和草酸钙结石的积聚，增加尿酸性肾结石的易感性[19-21]。

其次，也有研究表明氧化应激反应造成的细胞死亡和膜结合小泡促进晶体的形成是早期结石形成的基础，临床表现为肾结石患者的炎症标志物和促炎细胞因子升高，而这两项指标升高恰好也是NAFLD的特征[5，22-24]。KHAN等[25]认为活性氧(reactive oxygen species，ROS)的产生和氧化应激可能是结石形成和NAFLD的共同病理特征，氧化应激时维持内皮正常功能的一氧化氮(nitric oxide，NO)耗竭，血管舒张功能受损，炎症因子表达增加，进一步加剧氧化应激。在肾脏，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶是ROS的主要来源，由血管紧张素Ⅱ激活，肾小管上皮细胞也可以产生NO，因此当细胞暴露于结石结晶时，可能会由于肾小管和血管的串扰而加剧氧化应激。ZUO等[26]则推测脂肪细胞和/或巨噬细胞导致的旁分泌紊乱而触发肾小管细胞炎症反应加剧，这也可能是NAFLD患者肾结石易感性的原因之一。

此外，还有研究提出了涉及血脂异常及脂毒性的重要机制，BOBULESCU等[27]认为血脂异常致肾脏近端小管内脂肪酸增多产生脂毒性，肾脏中氨的合成与分泌减少，造成尿液pH值下降。TORRICELL等[28]的研究则认为血脂异常通过影响尿液成分，如高胆固醇导致尿中钾离子及钙离子升高，高甘油三酯导致尿中草酸盐及尿酸浓度增高，造成尿液pH值下降。而尿酸在酸性环境中的溶解度降低，析出沉淀增多，容易形成尿酸结晶，进而不断聚集形成尿酸结石。

由此可见，无论NAFLD患者以何种机制导致肾结石的发生发展，其最常见的结石成分均是以尿酸结石增加为主，那么针对这一特点而采取相应的干预措施将为肾结石的防治带来新的契机。

3 NAFLD患者肾结石的防治

NAFLD患者具有肾结石高发病和高复发风险，因此应针对NAFLD患者可控的危险因素采取干预手段以降低肾结石发生和复发的风险。研究发现NAFLD患者通过饮食控制和运动也可能有助于预防肾结石形成，在大鼠模型中通过饮食控制和运动可以改善胰岛素抵抗情况，并升高尿液的pH值，增加枸橼酸的分泌，可以降低尿液的草酸钙水平，提示可以同时预防钙结石和尿酸结石的形成[29]。饮食摄入水果和蔬菜可以降低包括糖尿病、肥胖、血脂紊乱在内的NAFLD的风险，同时可以降低结石的风险[30-31]。目前，虽没有明确哪种药物可以降低NAFLD患者肾结石的风险，但2006年一项大范围的横断面研究提示调节血脂异常能够降低结石形成风险，防止结石的发生与复发[32]。SUR等[33]在2013年首次报道了服用他汀类药物的患者肾结石形成风险低于未服用者。然而在实际临床诊疗过程中，专科医生对肾结石患者的综合评估并不重视。美国2014年的数据显示，仅有7%的高风险尿路结石患者接受了合理的评估检查[34]，可见通过对NAFLD患者可控危险因素的干预手段来降低肾结石的发生风险仍有很长的路要走。

总之，尽管由于流行病学调查尚缺乏结石成分及危险因素的资料，NAFLD相关肾结石的病生理机制也尚不十分明确，但是NAFLD患者内分泌紊乱导致尿液成分的改变为我们探讨其肾结石易感性的病生理机制提供了线索。生活方式的改变是目前NAFLD患者肾结石一级和二级预防的主要手段，但泌尿外科医生却很少关注肾结石预防领域的知识。关于NFALD的其他药物治疗是否可以有效地预防结石的形成，阻止结石的进程以及其作用机制仍需要进一步的研究探讨。