国产胆红素吸附柱DX350治疗高胆红素血症的临床疗效及安全性的研究

高洪波　梅长林　叶一农　梁月凤　谭间维

[摘要]目的观察国产胆红素吸附柱Dx350治疗高胆红素血症的疗效与安全性，并与国际通用的胆红素吸附柱BRS350进行对比。方法选取三间医院120例行胆红素吸附治疗的高胆红素血症患者，90例患者为试验组，采用DX350吸附柱，另30例患者为对照组，采用BRS350吸附柱进行胆红素吸附。治疗中检测治疗前、后血生化、凝血四项、血常规、电解质、补体及细胞因子。结果119例患者完成临床研究，试验组1例脱落，试验组治疗后总胆红素（TBL），直接胆红素（DBL），间接胆红素（IDBL），总胆酸（TBA）下降率分别为（31.80±7.20）%，（31.94±7.84）%，（30.58±19.99）%，（12.86±79.09）%；对照组TBL，DBL，IDBL，TBA下降率分别为（27.65±9.79）%，（24.89±15.79）%，（27.40±24.15）%，（17.63±14.12）%。两组患者总蛋白（TP），白蛋白（Alb），纤维蛋白原（FIB）、白细胞（WBC）、钾（K⁺）、氯（Cl^-）、钙（Ca²⁺）、镁（Mg²⁺）和磷（P）、补体C3、补体C4、白介素6（IL一6）和肿瘤坏死因子（TNF-α）治疗前后变化有统计学差异，两组间比较差异无统计学意义。血小板（PTJT）、钠（Na⁺）在试验组前后有差异，对照组无差异，两组间比较无差异。试验组有2例出现畏寒，对照组1例头晕。结论国产的胆红素吸附柱DX350可显著降低患者胆红素水平，耐受性好，与国际通用的胆红素吸附柱相比其疗效及安全性都无明显差异。

[关键词]高胆红素血症；人工肝支持系统；胆红素吸附

[中图分类号]R722.1 [文献标识码]A [文章编号]2095-0616（2017）17-21-05

高胆红素血症是临床上的一种常见病症，发生于病毒性肝炎、肝衰竭、药物性肝病（炎）、肝内外胆管梗阻、肝硬化、肝癌、溶血性疾病及外科手术后等。持续而严重的高胆红素血症可以加重组织和脏器的功能损害，甚至导致死亡。针对高胆红素血症的血液净化疗法主要包括血浆置换与胆红素吸附。血浆置换由于需要大量新鲜冷冻血浆，且可能发生过敏反应。近年来胆红素吸附逐渐用于临床，进口胆红素吸附柱价钱昂贵，应用受限，国内厂家不断开发新的胆红素吸附柱。本研究观察佛山市博新生物科技有限公司开发的一次性使用胆红素吸附柱DX350的临床疗效与安全性，并与进口现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2011年1月～2012年12月广州市第八人民医院、上海长征医院、佛山第一人民医院随机入组120例高胆红素血症患者参加临床试验，试验组：对照组=3：1。入选标准：（1）经医院医学伦理委员会批准，所有研究患者均已经阅读了受试者须知，同意参加本次临床试验并签订知情同意书。（2）临床诊断有高胆红素血症，血清总胆红素（TBIL）水平>171μmol/L。（3）年龄18～65岁，性别不限。排除标准：（1）依从性不好，不能按时接受试验。（2）妊娠妇女。（3）有严重出血或出、凝血功能严重障碍（PTA≤25%）或血小板低于50×10⁹/L。（4）循环功能衰竭。（5）非稳定性心肌梗死。（6）对试验过程中所用制品及药物有高度过敏。（7）3个月内参加过其他药物试验。（8）临床试验人员认为有不适合参加本试验的任何其他情况。

1.2研究方法

每例患者治疗1次，给予股静脉留置双腔导管作为血管通路；试验组，采用DX350吸附柱，对照组采用BRS350吸附柱进行胆红素吸附。

1.2.1实验组 采用膜式血浆分离法，将血路管与血浆分离器（MPS07）、胆红素吸附器连接后，血流速度为100～150mL/min，血浆分离速度为30mL/min，分离出的血浆送人胆红素吸附器，与吸附剂充分混合作用，然后再将被吸附后的血浆送回体内。治疗时间3h。体外循环根据患者的凝血功能给予低分子肝素0.3～0.6mL抗凝。

1.2.2对照组 给予BRS350吸附柱进行胆红素吸附，首先选取患者静脉血用离心机将血浆分离，然后经BRS350胆红素吸附柱后回输体内，血液以100～120mL/min的速度流经血浆分离器MPS07分离血浆，速度为30～40mL/min；血浆再经BRS350回输体内，治疗时间3h。

1.3观察指标及方法

留取治疗前、治疗结束后血标本，治疗前血标本留取于引血上机前，从导管动脉端抽取，治疗后标本留取于治疗结束前动脉端抽取。标本送检检测血生化、凝血四项、血常规、电解質、补体及细胞因子。观察疗效指标包括治疗后总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、间接胆红素（IDBIL）、胆汁酸（TBA）下降百分率（RR），计算公式单次治疗RR=（治疗前浓度-治疗后浓度）/治疗前浓度）×100%；另外观察安全性指标包括总蛋白（TP）、白蛋白（Alb）、凝血酶原时间（PT），纤维蛋白原（FIB）、白细胞（WBC）、红细胞、血小板、钾（K⁺）、钠（Na⁺）、氯（Cl^-）、钙（Ca²⁺）、镁（Mg²⁺）和磷（P）、补体C3、补体C4、白介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF-α）治疗前后的变化值。

1.4统计学方法

采用SAS9.2统计软件进行统计分析进行数据处理，计量资料采用（x±s）表示，同种方法治疗前后的比较采用配对t检验或Wileoxon检验，两种方法间采用组间t检验或Wilcoxon检验，计数资料应用x²检验。比较两组不良事件发生率用Pearson x²检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者一般情况比较

共入组120例，试验组（DX350组）90例，其中男76例，女14例，年龄19～58岁，平均（41.6±10.7）岁；对照组（BRS350组）30例，其中男25例，女5例，年龄18～59岁，平均（42.1±10.8）岁。病因包括慢加急肝衰竭、肝硬化、慢性肝炎（重度）、药物性肝炎、酒精性肝炎、急性黄疸型肝炎及恶性肿瘤等。119例患者完成胆红素吸附治疗，试验组1例因病情变化未进行治疗，两组在年龄、性别比较差异无统计学意义（P=0.84，1.00）；两组总胆红素、直接胆红素、间接胆红素总胆汁酸水平比较均差异无统计学意义（P=0.16、0.41、0.06、0.94）。

2.2两组治疗对胆红素、胆汁酸的清除作用比较

治疗组治疗后TBIL，DBIL，IBIL，TBA下降率分别为（31.80±720）%，（31.94±7.84）%，（30.58±19.99）%，（12.86±79.09）%，较治疗前有统计学意义（P<（101）；对照组TBL，DBL，IDBL，TBA下降率分别为（27.65±9.79）%，（24.8 9±1 5.79）%，（27.40±24.15）%，（17.63±14.12）%，较治疗前差异有统计学意义（P<0.01）。两组治疗比较，TBL、DBL、IDBL、TBA下降率均无统计学差异（P>0.05），见表1。

2.3两组患者治疗前后安全性指标的变化

两组治疗后总蛋白（TP），白蛋白（ALB），凝血酶原时间（PT），纤维蛋白原（FIB）、白细胞（WBC）、血色素（HB）、血小板（PLT）、钠（Na⁺）、氯（Cl^-）、钙（Ca²⁺）、镁（Mg²⁺）和磷（P）、补体C3、补体C4、白介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF-α）变化值比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗前后变化值比较除了两组Hb、K⁺以及对照组PLT、Na⁺外差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4两组患者不良反应比较

两组均有发生不良事件，试验组有2例（2.22%），均为畏寒，对症处理后好转，对照组1例（3.33%），为头晕，未作处理后好转，两组间差异无统计学意义（x²=0.114，P=10.736）。

3讨论

高胆红素血症是临床上的一种常见病症，可发生于病毒性肝炎、肝衰竭、药物性肝病（炎）、肝内外胆管梗阻、肝硬化、肝癌、溶血性疾病及外科手术后等。持续而严重的高胆红素血症可以加重组织和脏器的功能损害，甚至导致死亡。因此，必须尽快清除血液中过高的胆红素，缓解其毒性作用。但是常规的内科药物治疗作用往往比较缓慢。

本研究发现吸附柱DX350治疗后总胆红素下降率达到（31.80±7.20）%，而进口吸附柱BRS350治疗后的下降率为（27.65±9.79）%，与文献报道阴离子吸附柱疗效相差不大，近年一些新的组合式胆红素吸附可达到更佳疗效，两组间比较无统计学差异。DX350治疗后DBL、IDBL、TBA下降率也与BRS350差异无统计学意义，提示两种吸附柱的疗效无差别。

安全性指标方面，胆红素吸附柱对许多指标均有一定影响，本研究中两组治疗前后TP、ALB、PT、FIB、WBC、K⁺、Ca²⁺、Ca²⁺、Mg²⁺和P、C3、C4、IL-6和TNF-α差异有统计学意义，其中改变较大且有临床意义的指标PT、FIB、TP、ALB[实验组分别变化（60.6±42.87）%、（-15.53±18.69）%、（-12.56±9.51）%、（-11.89±7.42）%，对照组分别变化（60.02±48.53）%、（-17.90±17.18）%、（-7.58±8.66）%、（-9.19±9.48）%]，PT延长非特异性吸附及使用抗凝剂有关，其余指标下降与非特异性吸附。部分高胆红素血症患者治疗前PT已延长，治疗后延长更明显，出血风险增大，故对于凝血功能太差（PTA<25%）的患者不建议做胆红素吸附，或吸附后置换给予600～800mL新鲜血浆置换可以改善凝血功能，这些指标大部分在7d内恢复。电解质虽在治疗前后有差异，与阴离子树脂对离子吸附及冲管使用的盐水有关，但其变化程度小，无临床意义。C3、C4下降估计与非特异性吸附，另外提示补体未激活，其短期改变对患者影响不大，故临床意义也不大。IL-6、TNF-α下降与非特异性吸附，其下降减少体内炎性因子，对病情恢复有利。这些指标虽下降较明显，但短期改变对患者影响不大，故临床意义也不大。另外试验组血小板（PLT）下降（-8.21±19.12）%，治疗前后也有统计学差异，这与血小板吸附有关，对于血小板过低的患者也不建议使用。两组患者术后WBC均升高，可能材料对白细胞的刺激有关，大部分在7d内恢复。所有以上指标的变化在两组间比较差异无统计意义，提示两种胆红素吸附柱在安全性指标方面无差别。

针对高胆红素血症的血液净化疗法近年来发展较快，主要包括血浆置换与血浆吸附。血浆置换虽然应用较多，但需要大量新鲜冷冻血浆，可能发生过敏反应。血浆吸附是将患者的血液引出體外后经血浆分离器分离出血浆，再经吸附柱进行吸附，以清除血浆中的有害物质，最后将“净化”的血浆和血细胞一起回输患者体内。一次性使用胆红素吸附柱DX350采用苯乙烯一二乙烯苯离子交换树脂，经包膜阴离子吸附剂，其所带季铵基的正电荷与血浆中胆红素所带的负电荷之间的静电吸引作用而产生结合，从而相对特异的吸附胆红素及胆汁酸。根据文献报道阴离子树脂除了吸附胆红素，对蛋白质、电解质、血细胞、补体、细胞因子等其他物质的均有一定程度吸附。

另外两种胆红素吸附柱的不良反应较少且轻微，不影响治疗，统计学无差异，说明这两种两种胆红素吸附柱均较安全，不良反应方面无区别，副作用比文献报道少，估计与吸附柱工艺改进及治疗的适应证控制有关。本次研究中，试验组有2例（2.22%），均为畏寒，对症处理后好转，对照组1例（3.33%），为头晕，未作处理后好转，两组间差异无统计学意义（P=1.00）。

本次研究存在一定的局限性，如样本量较少，研究时间较短等，原发病多样，无预后及远期疗效等，因此可扩大样本量，延长研究时间，进一步研究。

小结DX350作为一种国产的胆红素吸附柱与国际通用的胆红素吸附柱相比疗效及安全性均达到相似水平，价格相对便宜，可降低患者及家庭经济负担，值得在临床推广应用。

（收稿日期：2017-06-13）