血脂异常对2型糖尿病发生发展的影响

付 平综述，冯春红，杨 超审校

（西南医科大学：1公共卫生学院预防医学2014级；2附属医院健康管理部，四川泸州 646000）

糖尿病是一种由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的内分泌代谢紊乱性疾病，具有患病率高，患者数多的特点，各个国家的糖尿病患者仍在逐年增长，并趋于年轻化[1]，已经成为全球性重要公共卫生问题。90%以上的糖尿病患者为2型糖尿病（T2DM），近几十年来，全世界2型糖尿病的病情已急剧恶化[2]。一项调查显示美国的2型糖尿病患病率在某些种族群体中的比例特别高，非裔美国人、西班牙裔美国人、美洲原住民和亚裔美国人患2型糖尿病的几率比白人高出大约2倍[3]。血脂异常是由于体内脂蛋白代谢异常引起的一种状态，这些异常可以是定量的，即血浆总胆固醇（TC）升高、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高、甘油三酯（TG）升高和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低等，也可能是定性的，即LDL-C包括小而密LDL-C成分的变化或LDL-C电负性增加等，或者以上两者都有[4]。在临床上，2型糖尿病合并血脂异常的患者越来越多见。Jisieike-Onuigbo N N[5]等对108个尼日利亚成人2型糖尿病患者的横断面研究发现血脂异常（至少一种）患病率为90.7%。张周斌等[6]对新疆喀什地区维吾尔族糖尿病人群分析发现血脂代谢异常患病率为59.50%，标化率为49.39%。流行病学研究表明血脂异常在2型糖尿病患者中的发病率为50%左右[7]，大量研究也表明血脂异常会增加患2型糖尿病的危险性。因此，2型糖尿病与血脂异常之间的关系是相互的，血脂异常对2型糖尿病发生发展的影响不容忽视。综上可见，深入研究血脂异常与2型糖尿病的关系，对于2型糖尿病的预防和管理有重要的意义。

1 血脂异常与2型糖尿病发生的关系

血脂异常对2型糖尿病的发生具有促进作用。2型糖尿病发病基础是胰岛素抵抗（大多数）或胰岛素分泌缺陷，而胰岛素抵抗与脂代谢紊乱的关系非常密切，它们共同促进2型糖尿病及其并发症的发生发展。有大量研究显示2型糖尿病患者发病率与血脂异常密切相关[8-10]，血脂异常所形成的脂毒性可能在胰岛素抵抗的产生和发展中发挥着重要作用，前者可干扰胰岛素在外周靶组织（如肝脏）的利用，从而对肝脏合成脂类物质的量产生影响，即血脂升高可导致胰岛素抵抗的发生，胰岛素抵抗又反过来加重了脂代谢紊乱的产生，所以二者互为因果、相互影响，最终形成恶性循环。有研究[11]表明高TG血症既是胰岛素抵抗所产生的结果，又是使外周靶组织对胰岛素敏感性降低的主要因素，另有研究[12]发现脂代谢紊乱是引发胰岛素抵抗的主要原因，并且在2型糖尿病的发生、发展过程中起着重要的作用。此外，刘尊永等[13]研究结果显示，随着TC和TG水平的升高，2型糖尿病患病率明显增加；而HDL-C升高是2型糖尿病的保护因素，随着HDL-C水平的升高，2型糖尿病患病率显著降低。以上都表明血脂异常可能在一定程度上促使2型糖尿病的发生。

血脂异常对2型糖尿病的发生可能具有预测作用。有研究[14]显示脂代谢紊乱似乎是2型糖尿病发生的早期事件，可能在2型糖尿病发生前的几年内就出现，此外也有研究[15]发现糖尿病前期的患者与非糖尿病患者相比表现出较高的血浆TG和TRLs-TG的餐后反应，这表明在此阶段已经有脂代谢异常的产生，这对2型糖尿病的预测和早期预防具有重要意义。同时，2015年Zhu等[16]发表的一篇关于2型糖尿病患病风险与血脂相关参数关系的meta分析，共纳入了15项符合条件的研究，总样本量为4 010，结果表明：血脂参数（TC、TG、HDL-C、LDL-C等）具有反映2型糖尿病患病风险的能力，但AIP（TG/HDL-C）可能与2型糖尿病的风险更密切相关（SMD是1.78；95%CI：1.04-2.52），且可以在评估2型糖尿病的患病风险时作为一个简单的参数；Xing Wu[17]等研究显示当把降低的载脂蛋白A1添加到现有的风险模型中时提高了新发2型糖尿病的风险预测。这些都说明血脂相关参数可能在2型糖尿病患病风险的评估上具有一定的作用，可以用前者来预测后者的发生，并尽早采取相应的预防措施以控制后者的发展。

血脂异常对2型糖尿病发生的影响可能具有性别和种族差异。郑庆凯等[18]的研究显示在女性人群中，2型糖尿病的重要危险因素是高TG 血症（OR：1.824，95%CI：1.013～3.283），而在男性人群中，低HDL-C血症是发生2型糖尿病的重要危险因素（OR：3.16，95%CI：1.724～ 5.791）。同样，梁柱等[19]对1 889名蒙古族人的研究也有相似的结果：男性人群中低HDL-C与糖尿病的发生显著相关（OR：2.50，95%CI：1.42～4.42）；而对于女性人群，高TG血症可增加糖尿病的发生（OR：2.16，95%CI:1.22～ 3.84）。王斌等[20]对5 028人（彝族人群2 878人（彝族农民1 549人，彝族移民1 329人），汉族人群2 150人）的横断面研究发现在彝族移民和汉族居民中，HDL-C降低是2型糖尿病的独立危险因素。

2 血脂异常对2型糖尿病发展的影响

血脂异常在2型糖尿病患者中很常见，患病率超过50%[5-6，21]，尤其是在老年糖尿病患者中[22]，而且血脂代谢异常也是糖尿病患者发生很多并发症的危险因素：赵春霞[23]等研究表明血脂异常可增加2型糖尿病并发冠心病的危险性；2014年Pei E等[24]发表了一篇关于血脂和脂蛋白对2型糖尿病成人糖尿病足发病率影响的meta分析，该分析共纳入4篇病例对照研究，结果显示：在固定效应模型中，HDL-C降低与糖尿病足有关，但糖尿病足与LDL-C、TC或TG水平之间没有显著相关性。血脂异常还与糖尿病微血管并发症有关：糖尿病微血管并发症是糖尿病最为常见的并发症之一，也是糖尿病的特异性病变，主要包括视网膜病变、肾脏病变、心肌病变、神经病变等病变类型[25]，常见的有：糖尿病肾病，糖尿病视网膜病变，糖尿病周围神经病变等，可引起严重后果。现代医学对糖尿病微血管病变的确切发病机理尚未完全阐明，但是目前认为，微血管病变是由多因素相互协作所形成的，如高血糖、高血压病、血脂紊乱等。大量研究提示血脂异常与2型糖尿病微血管并发症的发生与发展密切相关[25-27]。谢开福[28]和张晓梅等[29]研究显示TG是2型糖尿病合并微血管并发症的独立危险因素；徐成高和钟华等[30-31]的病例对照研究都发现血脂异常组的尿微量白蛋白、尿酸、肌酐含量与血脂正常组相比均明显升高，差异有统计学意义，但两组尿素水平差异无统计学意义，这说明血脂异常可能对2型糖尿病肾病的发病及肾功能的损害有一定促进作用；Jisieike-Onuigbo N N等[32]研究发现纠正血脂异常不仅可以防止正常白蛋白尿的糖尿病患者进展为显性糖尿病肾病，也可延缓糖尿病肾病向终末期发展；李杰等[33]研究显示高TG、TC与糖尿病患者视网膜病变关系密切；聂杰明等[26]对150例2型糖尿病患者的研究发现血脂代谢异常与2型糖尿病微血管并发症密切相关，且随着血脂代谢异常的加剧血管并发症也越来越严重。尽管血脂异常与糖尿病微血管并发症有密切关系，但是其具体作用机制尚不清楚。

目前，血脂异常对2型糖尿病病程的影响还存在争议：在尼日利亚的研究[5]显示糖尿病病程与血脂异常无显著相关性（P＞0.05），但有研究却提示两者之间存在一定的关系：如在巴基斯坦进行的一项研究[34]发现糖尿病患者的病程与血脂异常的发生率有关；Karim MN等[35]对366例孟加拉国2型糖尿病患者的调查显示2型糖尿病病程与TC（P＜0.05）、HDL（P＜0.05）和LDL（P＜0.05）都有显著相关性。导致结果不同的原因可能为血糖控制、样本含量、文化习惯、治疗观念和地域等方面存在差异。

3 2型糖尿病的血脂异常特点和机制

3.1 特点

糖尿病患者的血脂谱与非糖尿病的普通血脂异常患者不同。糖尿病患者的血脂异常既包括脂蛋白数量和质量的异常，又包括脂蛋白代谢的紊乱，2型糖尿病伴血脂异常的典型脂谱表现为:TG水平升高、接近正常的LDL-C、HDL-C降低、小而密的LDL及小而密的HDL和餐后高脂血症[36]。其中TG水平升高，HDL-C水平下降是糖尿病患者血脂代谢紊乱的主要表现，这种血脂谱可使2型糖尿病患者更容易出现心血管疾病并发症[37]。有研究[10，38]显示2型糖尿病患者中，高LDL-C血症患病率最高，其次是高TC血症患病率，低HDL-C血症患病率最低，而Jisieike-Onuigbo N N[5]等的研究却显示在仅有一种血脂异常的患者中HDL-C降低比例最高（62%），其次是高TG血症（56.5%）、高TC血症（53.7%）和高LDL-C（44.4%），这可能与样本含量和所研究人群的种族差异、年龄分布、生活习惯差异等有关。另外，2型糖尿病血脂异常的特点可能与患者的年龄和性别有关：Daya Ram Pokharel等[39]研究发现血清脂质参数在年龄上的变化男性比女性更明显，女性患者的血脂水平和比值随着年龄的增长没有变化或下降。然而，1997年英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）[40]的数据显示在3 713新诊断的2型糖尿病患者（2 139例男性和1 574例女性白人患者）中，50岁以上的男性患者TC、TG和HDL-C含量显著下降，而在女性2型糖尿病患者中，脂质浓度随着诊断年龄的增加而增加，但50岁以上的年龄后达到平稳状态，且在诊断中观察到2型糖尿病对女性血脂和脂蛋白水平的影响比男性更为明显。造成结果不一致的可能原因为文化习惯、生活方式、环境和社会经济状况的差异使男女在体质、发育和临床表现等方面产生差异，也可能与研究对象年龄分布、性别分布、社会心理因素等有关。

3.2 机制

目前，有关2型糖尿病血脂异常的机制研究主要结果如下：①高TG血症：高TG可来自清除率降低或产生增加，其中清除率降低为主要原因，2型糖尿病患者体内胰岛素抵抗，所以胰岛素的作用减弱，导致脂蛋白脂酶活性降低，水解TG的能力也下降，从而使血中TG含量升高，形成高TG血症，若为肥胖的患者可能更为明显[41-42]。有学者认为肝细胞的TG累积可能是导致肝脏胰岛素抵抗的直接原因[14]，因为后者使脂肪细胞增加了游离脂肪酸（FFA）的释放，增加的FFA刺激肝脏脂肪合成、促进极低密度脂蛋白甘油三酯生产过剩，导致TG血症；②低HDL-C：糖尿病患者体内TG的水平与HDL-C有着密切的关系，TG可调控胆固醇酯转移蛋白的活性，TG升高胆固醇酯转移蛋白的活性也相应升高，从而导致LDL向HDL传递的TG增多，糖尿病患者自身肝脏脂肪酶活性上升，能有效增加HDL-C的分解，导致机体HDL-C水平下降，在肝酯酶的作用下，HDL中的TG大量水解，形成大量小而密的HDL，在患者体内蓄积，肾脏对于这种小而密的HDL清除速度加快，导致HDL数量降低[41-42]；③高LDL-C：LDL颗粒的大小与TG转运存在一定关系，虽然患者体内的LDL水平未明显上升，但其性质却发生了变化，因肝脏产生的LDL数量增多，使得富含TG脂蛋白增加，在循环中同其他脂蛋白核心成分相互交换，主要表现为小而密LDL-C升高，当LDL颗粒变小而密，就更容易被氧化和粘附、侵入动脉壁，并长时间滞留，导致动脉粥样硬化[43]，而且HDL-C下降和高血糖都会导致小而密LDL-C比例升高。

4 结 论

血脂异常常见于2型糖尿病，同时血脂异常也是2型糖尿病的重要危险因素，不仅可以加重糖尿病病情，也可以诱发许多糖尿病并发症。目前，对于两者关系的研究越来越多，也逐渐深入。但是从现有的临床研究成果来看，糖尿病血脂异常的病理生理机制尚不完全清楚，许多问题仍然没有准确答案，比如血脂各成分分别对2型糖尿病的影响和机制、血脂异常对2型糖尿病病程的影响尚存在争议、血脂紊乱导致糖尿病微血管病变的明确原因和作用机制等，所以需要更多的大规模研究来进一步证实。

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