急性失代偿性心力衰竭时利尿剂抵抗的对策

毛威 陈晨

液体潴留是心力衰竭的标志性症状，与严重的症状和不良的预后相关。液体潴留还会降低心力衰竭患者对ACEI类药物的反应，增加使用β受体阻滞剂的风险。既往试图用ACEI替代利尿剂的试验均导致肺和外周淤血[1]。对于有液体潴留的患者，利尿剂是唯一能充分控制和消除液体潴留的药物。合理使用利尿剂是其他心力衰竭治疗手段取得成功的关键。因此，对于液体潴留的患者，不管是射血分数减少的心力衰竭还是射血分数保留的心力衰竭，利尿剂的使用在各大指南均是Ⅰ类推荐[1-3]。但是关于利尿剂使用的大型对照临床试验却很缺乏，因此指南推荐的证据等级并不高（B级或C级）。尽管心力衰竭的利尿剂使用看起来并不复杂，但是如何最优化利尿剂的使用，特别对于急性失代偿性心力衰竭（ADHF）和利尿剂抵抗的患者，仍旧存在很多问题。目前临床常用的利尿剂包括：（1）袢利尿剂：呋塞米，托拉塞米，布美他尼等；（2）噻嗪类利尿剂：氢氯噻嗪，吲达帕胺，美托拉宗等；（3）保钾利尿剂：螺内酯，阿米洛利，氨苯喋啶；（4）血管加压素V2受体抑制剂：托伐普坦等。心力衰竭治疗首选袢利尿剂和噻嗪类利尿剂。但噻嗪类仅适用于有轻度液体潴留，伴有高血压而肾功能正常的心力衰竭患者。

1 袢利尿剂与利尿剂抵抗

临床最常用的、利尿效果最好的是袢利尿剂。袢利尿剂有着复杂的肾脏效应和全身血流动力学效应，受多种因素影响，如药物剂量，给药途径，用药时间，伴随的疾病和相关治疗等。袢利尿剂能直接扩张血管，但也会激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），增加导致血管收缩的前列腺素的水平和近端小管的压力[4]，这些作用相互抵消。综合来看，大剂量经静脉的袢利尿剂可以减少或者增加动脉血压，减少或增加心搏量，减少肾脏血流量。很难预测在特定患者中，哪种效应会占主导。

袢利尿剂是有机阴离子，经过循环与血浆蛋白结合（＞90%），不通过肾小球滤过进入小管液，而需要通过近端肾小管上皮细胞的转运蛋白分泌。转运蛋白包括有机阴离子转运蛋白和多种药物抵抗相关蛋白4[5]。当非甾体类抗炎药或者内源性尿毒症性阴离子竞争袢利尿剂转运蛋白时，会出现利尿剂抵抗。

袢利尿剂是一种阈值药物，即超过阈值浓度才有利尿作用。随着血药浓度的增加，利尿作用呈S型曲线，在常用剂量时即可到达平台期。急性失代偿性心力衰竭（ADHF）的利尿剂浓度效应曲线右移，最大效应平台期下移，且利尿阈值增高。超过药效平台的药物剂量可以带来额外的尿钠排泄。口服给药时，呋塞米的生物利用率有限且高度变异（平均大约50%，变化范围：10%～90%）[6]。食物会延迟利尿剂的吸收，减少其峰值浓度。呋塞米的排泄速度较其胃肠吸收速度更快，因此口服呋塞米表现为吸收限制的药代动力学特点。相比口服给药，经静脉给药可以快速达到更高的血药浓度。对于肾功能良好的患者，静脉呋塞米能达到的血药浓度大约是口服剂量的2倍。当水钠潴留很严重时，利尿剂阈值浓度增加，需要更高水平的血药浓度，此时必须通过静脉给药。尽管肠水肿和低十二指肠血液灌流不会明显影响口服药物的生物利用率（吸收量/摄取量），但是药物的吸收速度变慢，峰值血药浓度水平下降，导致了利尿剂抵抗。

袢利尿剂的半衰期比典型给药间隔（一般为2次/d）更短，当小管液内利尿剂浓度低于利尿阈值约6h后，肾小管各段将会出现代偿性钠重吸收增加，这被称作利尿后钠潴留。为了诱导负性氯化钠的平衡，氯化钠的排泄必须超过其摄入，因此，控制钠盐的摄入也很关键。细胞外的液体潴留取决于钠的摄入、药物的半衰期和用药间隔时间这几个因素。当细胞外液体容量减少，对利尿剂利钠反应的减弱，常被称作“制动现象”，可能包括激活交感神经系统、激活RAAS系统、肾单位重塑及细胞外液体容量本身的消耗。当这种情况发生在持续性充血的患者身上时，就表现为利尿剂抵抗。

2 利尿剂抵抗的原因

当利尿剂用到最大剂量仍旧无法改善充血症状时，称为利尿剂抵抗。在中国心力衰竭指南，呋塞米用至160mg/d通常被认为是最大剂量。在欧洲指南，最大剂量为250mg/d。患者对利尿剂的反应与病死率和心力衰竭再住院率相关[7]。利尿剂抵抗的患者多与肾功能不全相关，通常被定义为心肾综合征。很多利尿剂抵抗的原因可以通过药代动力学和药效动力学因素推导。总的来说有以下几方面：（1）利尿剂剂量不足；（2）患者服药依从性差，钠盐摄入过多；（3）药代动力学因素：肠黏膜水肿导致药物吸收缓慢；慢性肾脏病，高龄，非甾体类抗炎药物以及丙磺舒等使用导致利尿剂分泌受损；（4）低蛋白血症；（5）低血压；（6）肾病综合征；（7）抗利尿药物使用：非甾体类抗炎药物，降压药；（8）肾脏血流减少；（9）神经体液激活；（10）肾单位重塑。

3 利尿剂抵抗的解决方法

首先要解除利尿剂抵抗的诱因：规律服药，控制钠盐摄入；避免使用非甾体类抗炎药以及丙磺舒等；纠正低蛋白血症，低氧低血压，酸中毒，低钠、低钾等，尤其注意纠正低血容量。

3.1 增加剂量，持续静脉给药 采用阶梯治疗法，根据之前口服的利尿剂剂量决定初始剂量，根据患者水钠潴留情况决定利尿量的多少，先给予负荷剂量弹丸式推注，然后持续静脉维持。如果无法达到预期效果，在严密监测肾功能和电解质的情况下逐渐加大负荷剂量以及维持剂量，并加用口服噻嗪类利尿剂，直到达到预期效果。应用过程中应监测尿量，并根据尿量和症状的改善状况随时调整剂量。静脉推注联合持续静脉滴注可避免因为利尿剂浓度下降引起的钠水重吸收。

3.2 联合使用两种利尿剂 肾单位重塑可能是一个有用的治疗靶点。有学者研究75%的利尿剂抵抗在ADHF中可以归因于远端肾单位氯化钠转运体的激活[8]。考虑到这一点，药物在远端肾单位阻滞氯化钠重吸收（例如美托拉宗或者其他噻嗪类药物）应该是有用的，袢利尿剂和噻嗪类利尿剂（被称作顺序肾单位阻滞）有时可以导致大量尿钠和尿钾排泄，但这种方法的有效性和安全性仍在评估中[9]。阿米洛利也可以阻滞钠通道的激活，可以考虑联用。碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺等可能在代谢性碱中毒发生时比较有用。

利尿剂抵抗患者出现低钠血症也很常见，提示预后不佳。血管加压素V2受体抑制剂托伐普坦抑制了抗利尿激素的活性，增加了多余水分的排出。EVEREST试验纳入了4 133例心力衰竭患者（不管有无低钠血症），随机分为两组，一组在常规治疗基础上服用托伐普坦，另一组服用安慰剂对照。对比安慰剂，在治疗初期，使用托伐普坦在容量水平减少和心力衰竭症状改善方面存在潜在的获益[10]；但在长期临床结果上并未显示出优越性[11]。目前，托伐普坦仅推荐用于出现低钠血症或者有利尿剂抵抗的患者。尽管大部分射血分数降低的心力衰竭患者都接受了RAAS阻滞剂的治疗，但醛固酮逃逸仍很常见。盐皮质激素拮抗剂螺内酯可以减少射血分数降低的心力衰竭病死率，且为了避免高钾血症都是小剂量使用。很多小的研究显示更高剂量的盐皮质激素拮抗剂可能减少ADHF的充血症状，改善临床结局[12-13]。

需要注意的是2种以上利尿剂仅适合短期应用，并需更严密监测，以避免低钾血症，肾功能不全和低血容量。

3.3 使用改善肾脏血流的药物 肾脏血流降低一方面限制了钠的滤过，增加了钠的重吸收，另一方面减少了利尿剂的分泌，减少了钠排出，导致了水钠潴留。低剂量的多巴胺增加了肾脏血流，有利于增加尿钠的排出。利钠肽也认为有同样的效应。在ROSE-AHF研究中，360例ADHF伴有肾功能损害的患者随机分到呋塞米+多巴胺组（2μg·kg-1·min-1），奈西立肽组（0.005μg·kg-1·min-1）或者安慰剂组[14]。用药后72h，多巴胺和奈西立肽均未影响尿量或者改变半胱氨酸蛋白酶抑制物C水平（可用于评价肾小球滤过率）。事后亚组分析显示低剂量多巴胺的效应可能与心力衰竭亚型有关[15]。

3.4 超滤 体外超滤可以迅速移除氯化钠和水，相比利尿剂，更少刺激RAAS系统，并有更低的再住院风险。一项研究对比了超滤和阶梯利尿法治疗心力衰竭合并心肾综合征的患者，显示了相似的液体移除量，但是超滤出现了更多的肾功能不全和不良反应[16]。目前，仅在利尿剂治疗无效，透析治疗是心力衰竭合并肾功能不全的指征时，才推荐使用超滤治疗。

3.5 高渗盐水联合大剂量袢利尿剂 结合高渗盐水和大剂量袢利尿剂被建议用于缓解肾功能不全和促进尿钠排泄，其机制可能是增加了血浆的晶体渗透压，有利于液体从组织转移到血液中，增加了血容量和肾血流量。大剂量的利尿剂可以确保水钠能够迅速清除而不至于造成心力衰竭加重。有一系列的临床试验证实了这种方法对于顽固性心力衰竭有效，可以更快的降低脑钠肽（BNP），减少住院时间，减少再住院率和病死率，改善心力衰竭症状[17-19]。但是仍需要大规模临床试验来验证这一结果。

4 ADHF时利尿剂的使用

对于伴有低灌注的ADHF患者，在达到足够灌注前，应避免使用利尿剂。ADHF治疗的宗旨是根据患者水钠潴留的情况，保持出入量负平衡约500～5 000ml/d，逐渐过渡到出入量平衡。注意防止低血容量、低钾和低钠血症发生。对于射血分数保留的心力衰竭，利尿剂使用不宜过度，以免前负荷过度降低而致低血压。

ADHF治疗时利尿剂最佳的使用剂量和给药方式还未明确。通常认为，大剂量的利尿剂使用刺激了RAAS系统和交感神经系统，将会导致不良的预后，因此应该避免使用大剂量利尿剂。DOSE试验评估了ADHF患者利尿剂的使用剂量和方法[20]。308例急性失代偿心力衰竭患者随机分为静脉接受呋塞米2次/d或者是持续给药，使用低剂量（等于患者之前的口服剂量）或者高剂量（2.5倍之前的口服剂量）。所有的患者均接受了每12h的静脉弹丸式给药和静脉持续给药，其中一种给药方式包含了呋塞米，另一种给的是0.9%氯化钠注射液。尽管患者症状的全面评估（首要指标）差异无统计学意义，但是在一些二级指标包括缓解呼吸困难、改变体重、净液体丢失等，高剂量组有更有利的结果。肾功能的恶化，定义为随机分组后72h内，血肌酐水平的增加＞3mg/L（265.2μmol/L），在高剂量组的发生率比低剂量组更高。然而，接下来的事后分析显示，初始血肌酐水平的增加反而与更好的长期临床结果相关[21]。尽管使用大剂量利尿剂可能激活RAAS系统，但是，随机到高剂量组的患者并没有更强的RAAS系统激活[22]。因此，虽然观察性资料显示高剂量利尿剂与心力衰竭患者的死亡风险增加相关，DOSE试验则显示高剂量利尿剂治疗是合理的。

在DOSE试验的首要终点上（患者症状的全面评估和72h的血肌酐水平改变），弹丸式给药和持续静脉给药差异无统计学意义。在一些更小规模的临床试验中，持续静脉给药虽然能够使BNP的降幅更大，但是却导致了肾功能的恶化，增加了再住院率和病死率[23-24]。弹丸式给药的低血钾发生率更低[25]。值得注意的是，在DOSE试验中，负荷剂量仍旧是弹丸式给药，负荷剂量的给予会加速稳定状态的获得。而且，研究未入选利尿剂抵抗的患者和显著肾功能损害的患者。因此，大剂量呋塞米（之前口服剂量的2.5倍），2次/d给药，对于大多数患者来说是合理的。特殊临床特点的患者（利尿剂抵抗、心肾综合征、严重的右心室功能不全）可能对持续性给药有更好的反应。考虑到利尿剂潜在的肾脏损害和神经体液的激活，应该着眼于如何最小化使用利尿剂以达到预期目标，ADHF患者利尿剂的起始用量应等于或超过长期每日所用剂量。之后，根据患者的体重变化，逐渐调整利尿剂的使用剂量，采用阶梯式的给药方式，有可能避免利尿剂抵抗的出现。开始时可以采用2次/d的弹丸式给药方式，效果不好者可以改用持续静脉给药。对于一些心力衰竭症状稳定的患者，可以考虑撤除利尿剂的使用。评估稳定性心力衰竭撤除利尿剂是否合理的临床试验正在进行中[26]。

5 展望

总的来说，合理使用利尿剂是心力衰竭治疗的基础。理解利尿剂的药理学特点和药代动力学特点有助于我们更安全有效的使用利尿剂。对于急性失代偿性心力衰竭以及利尿剂抵抗的患者，需要更多大规模临床试验来指导利尿剂的使用，进一步改善心力衰竭患者的治疗。

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