心力衰竭合并心房颤动治疗进展

刘俊鹏 王华 杨杰孚

心力衰竭是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，其发病率逐年升高，同时病死率和再住院率居高不下。心房颤动是心力衰竭中最常见的心律失常，两者有共同的危险因素和复杂的内在关系，两种疾病过程中常同时存在，相互促进，互为因果。2016年Circulation发表了一项关于心力衰竭与心房颤动关系的研究[1]，研究纳入了原始Framinghan心脏研究中10 000多例在1980至2012年间新发心房颤动或心力衰竭的患者，结果显示在1 737例新发心房颤动个体中，37%合并心力衰竭；在1 166例新发心力衰竭个体中，57%合并心房颤动。与既往不存在心房颤动也不存在心力衰竭的患者相比较，心房颤动、心力衰竭两者同时存在时死亡风险更高，尤其对于射血分数减低性心力衰竭（HFrEF）患者。

心房颤动可造成心房功能的缺失，加之快速的心室节律，会造成心脏排血量的下降，加重心力衰竭的症状。此外，心房颤动可增加心力衰竭患者血栓栓塞风险，尤其是卒中的风险。因此，心房颤动是造成心力衰竭恶化以及预后不良的重要影响因素。另一方面，心力衰竭造成心肌纤维化及结构改变，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统以及神经交感系统，也会促进心房颤动发生和加重。

1 心力衰竭的治疗

心力衰竭是慢性、自发进展性疾病，2001年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会（ACCF/AHA）根据心力衰竭发生、发展的过程，将心力衰竭的高危因素进展成结构性心脏病，出现心力衰竭症状，直至难治性终末期心力衰竭，分成前心力衰竭（A）、前临床心力衰竭（B）、临床心力衰竭（C）和难治性终末期心力衰竭（D）4个阶段。由A～D阶段的治疗策略分别为：（1）A阶段：针对心力衰竭危险因素进行治疗，控制高血压、血脂、血糖、肥胖等，戒烟限酒，规律运动，避免心脏毒性药物；（2）B阶段：预防及改善心室重构、预防心力衰竭的症状，继续A期的治疗建议，使用ACEI[不能耐受ACEI则选用血管紧张素受体拮抗剂（ARB）]、β受体阻滞剂，有心脏性猝死高危的患者植入心脏复律除颤器（ICD）；（3）C阶段：有症状患者限钠，使用利尿剂、ACEI或ARB、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、地高辛、依伐布雷定、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），有适应证者可植入ICD及心脏再同步化治疗（CRT）；（4）D阶段：在C阶段药物治疗基础上，限水，并使用正性肌力药、静脉用药，预防静脉血栓形成和栓塞，应用机械辅助装置、心脏移植、超滤，给予姑息治疗、临终关怀等。

HFrEF药物治疗的目的是改善临床症状和功能状态，提高生活质量，降低心力衰竭再住院率及病死率。所有有症状的HFrEF患者，应推荐ACEI（如不能耐受ACEI则选用ARB）、醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂以改善生存率，有禁忌证或不能耐受者除外。一旦HFrEF诊断成立，应尽早使用ACEI及β受体阻滞剂。在有淤血症状和体征的心力衰竭患者中，推荐使用利尿剂以改善症状和运动耐量。如果患者接受上述治疗后仍持续有症状，建议采用ARNI（Entresto，LCZ696）代替ACEI；若β受体阻滞剂已达到推荐剂量或最大耐受剂量，窦性心率≥70次/min，LVEF≤35%，宜考虑加用依法布雷定。指南强调治疗药物应达靶剂量，以使患者最大获益。

PARADIGM-HF试验中，纳入了HFrEF患者8 442例，随机接受LCZ696及依那普利治疗，中位随访时间27个月，主要终点包括心血管死亡和因心力衰竭住院。LCZ696组主要终点事件发生率为21.8%，显著低于依那普利组（26.5%）[2]。2016年欧洲心脏病协会急性和慢性心力衰竭诊治指南推荐对有症状的HFrEF患者，在接受ACEI/ARB、醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂、利尿剂后仍持续有症状，建议用ARNI代替ACEI[3]。2017年美国心脏病学会/美国心脏协会/美国心力衰竭协会（AHA/ACC/HFSA）心力衰竭管理指南更新对ARNI有更积极的推荐，对于HFrEF患者，推荐ACEI或ARB或ARNI（均为Ⅰ类推荐），联合β受体阻滞剂（部分患者使用醛固酮拮抗剂）治疗，以降低心力衰竭患者的发病率与病死率[4]。对于纽约心脏学会（NYHA）心功能分级Ⅱ或Ⅲ级的慢性HFrEF患者，如果能耐受ACEI或ARB，建议更换为ARNI以进一步降低心力衰竭发病率及病死率。但目前关于ARNI是否能取代ACEI还需要更多的循证医学证据。

射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）最近几十年才逐渐被发现和重视，其占心力衰竭患者的比例达50%，患病人群特征与HFrEF有诸多不同，并且患者之间存在很大的异质性，预后也并不优于HFrEF。对其病理生理机制和治疗的探索仍是目前心力衰竭领域的研究热点之一。目前对于有症状的HFPFF患者的治疗主要针对症状、基础疾病、并存疾病及危险因素的综合性治疗。2017美国ACC/AHA心力衰竭指南更新推荐按照目前高血压指南控制血压（Ⅰ类，B），降压药推荐使用ACEl或ARB、β受体阻滞剂（Ⅱa类，C级）；有液体潴留和水肿的患者应用利尿剂缓解症状（Ⅰ类，C级）；有症状或者存在心肌缺血证据的冠心病患者应考虑冠状动脉血运重建（Ⅱa类，C级）；按照心房颤动相关指南治疗心房颤动（Ⅱa类，C 级）[4]。2016年欧洲心脏病协会（ESC）急性和慢性心力衰竭诊治指南把LVEF介于40%～49%的心力衰竭定义为射血分数处于中间范围的心力衰竭（HFmrEF），其临床特征、病理生理特点和治疗策略尚不清楚[3]。

2 心房颤动的治疗

心房颤动的治疗首先要积极纠正伴随或诱发因素，如甲状腺功能亢进、电解质紊乱、高血压、二尖瓣疾病和电解质紊乱等，识别潜在的基础疾病，如近期外科手术，肺部感染、慢性肺疾病或支气管哮喘加重、急性心肌缺血，酗酒等，以决定心房颤动的治疗策略是节律控制亦或室率控制。针对心房颤动本身的治疗策略主要包括心室率控制、节律控制和预防血栓栓塞3个方面。心房颤动的上游治疗在房颤治疗中的作用也受到关注，应用药物延缓心脏结构和功能的重构，预防和治疗心房颤动，主要药物包括血管紧张素转化酶抑制剂等。

2.1 心室率控制 心力衰竭合并心房颤动的患者，快速的心室节律造成心脏舒张期缩短，左心室舒张期充盈不足，心脏排血量下降，从而进一步加重心力衰竭。较长时间过快的心室率可导致心动过速性心肌病，因此，有效控制心室率是缓解症状、改善预后的关键，充分的心室率控制可使LVEF明显增高。

心室率的控制目前有两种不同的策略，严格的心室率控制和宽松的心室率控制。严格的心室率策略建议静息时平均心室率≤80次/min，活动时≤110次/min，宽松的心室率策略则建议无论静息或活动时平均心室率≤110次/min。目前心房颤动指南推荐宽松的心室率策略，然而心力衰竭合并心房颤动的最佳心室率控制目标目前仍存在争议[5-7]。RACEⅡ的亚组分析比较了两种不同心室率控制策略在心房颤动合并心力衰竭中的疗效，结果显示在心血管病死率、症状以及生活质量方面，两种策略之间差异无统计学意义[8]。相反，一项瑞典心力衰竭注册研究显示心力衰竭合并心房颤动的患者当静息时心室率＞100次/min时病死率增加，使用β受体阻滞剂能够改善预后[9]。因而，心室率控制应以尽可能减少运动和静息时的症状为目的。目前建议除参考循证证据以外，则更需要个体化，根据患者的症状及合并症包括心脏瓣膜病、心功能状态，是否合并预激综合征等情况决定心室率控制目标。

控制心室率的药物主要有：β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙离子拮抗剂、洋地黄类和某些抗心律失常药物，如胺碘酮、索他洛尔。洋地黄类药物对休息状态的心室率控制有效，对活动状态的心室率控制无效，尽管洋地黄类药物治疗不改变心力衰竭患者全因病死率，但能改善症状并能预防心力衰竭恶化，因此在症状性心力衰竭，或LVEF降低（≤0.40）的心力衰竭（HFrEF）患者中可考虑使用。对HFrEF患者的心率控制，首选β受体阻滞剂，因其能更好的控制运动时的心室率，也可改善HFrEF的病死率。β受体阻滞剂不能耐受者，推荐洋地黄类，以上两者均不耐受者，可考虑胺碘酮。如β受体阻滞剂反应欠佳，加用地高辛。β受体阻滞剂和地高辛联合治疗后反应仍欠佳且不能耐受，在β受体阻滞剂或地高辛的基础上加用胺碘酮。对HFpEF患者，具有降低心率作用的非二氢吡啶类钙离子拮抗剂（如维拉帕米和地尔硫卓）亦可应用。但对HFrEF患者不推荐其应用，因为其负性肌力作用可进一步抑制左心室收缩功能。对于血流动力学不稳、左心室收缩功能降低的心房颤动，首选洋地黄类药物；如控制心室率不满意，可静脉缓慢注射胺碘酮。急性心力衰竭伴心房颤动一般不选用β受体阻滞剂减慢心室率。使用药物仍不能有效控制心室率的患者，可以采取房室结消融联合起搏器植入的方法，尤其是具有CRT植入指征者，可以优先考虑。

避免使用的药物：（1）心房颤动合并预激不能使用地高辛、非二氢吡啶类钙离子拮抗剂或胺碘酮；（2）急性失代偿性心力衰竭的患者，不应静脉使用非二氢吡啶类钙离子拮抗剂、静脉β受体阻滞剂；（3）无论是急性或慢性心力衰竭，避免使用决奈达隆和Ⅰ类抗心律失常药物；（4）避免β受体阻滞剂、地高辛及胺碘酮（或任何其他心脏抑制药）3者联用，因为存在严重心动过缓、三度房室传导阻滞、心搏骤停的风险。

2.2 节律控制 节律控制是指尝试恢复并且维持窦性心律，即在适当抗凝和心室率控制的基础上进行包括心脏复律、抗心律失常药物治疗和射频消融的治疗。临床研究显示，心力衰竭合并心房颤动的患者无论采用节律控制策略还是心率控制策略，其死亡和严重并发症结局差异均无统计学意义[10]，仅有一些证据表明，采用节律控制策略的患者其生活质量有所改善[11]。AF-CHF是第一项评估对于心力衰竭合并阵发性心房颤动的患者，采用药物进行节律控制是否优于心室率控制的大型随机研究。研究入选了1 376例LVEF＜35%存在心力衰竭症状伴心房颤动的患者，分到到节律控制组（胺碘酮、索他洛尔或多非利特）或心室率控制组（β受体阻滞剂），平均随访37个月时，两组之间在主要终点即心血管死亡差异无统计学意义（27%vs25%），无事件生存结局的差别也无统计学意义[10]。DIAMOND-CHF研究入选了1 518例心力衰竭合并心房颤动患者，结果显示与安慰剂相比较，多非利特可更有效地转复和维持窦性心律，对死亡的影响是中性，但可降低病死率和心力衰竭住院率[11]。因此目前的指南仅推荐胺碘酮和多非利特作为心力衰竭合并心房颤动节律控制的抗心律失常药物[5-7]。心房颤动的上游治疗亦有利于心房颤动窦性心律的维持，2017年ESC年会公布的RACE3研究显示，接受电复律的持续性心房颤动合并心力衰竭患者，采用综合治疗策略（心脏康复、他汀、ACEI或ARB、MRA）可使75%的患者1年时维持窦性心律，而常规治疗组为65%[12]。

心房颤动射频导管消融在治疗心房颤动维持窦性心律方面较药物治疗存在显著优势，随着导管消融技术的不断发展，近年来不断有多项研究来评价心房颤动导管消融在治疗心房颤动合并心力衰竭患者中的作用。一项早些年发表的荟萃分析，纳入了26项研究共1 838例平均LVEF为40%的心房颤动接受导管消融的患者，结果显示LVEF从40%升高到53%，脑钠肽前体水平从1 187pg/ml降至567pg/ml[13]。在HFpEF患者中，一项研究纳入了74例LVEF＞50%的心力衰竭合并心房颤动患者，单次或多次导管消融的成功率分别为27%和45%[14]。2017年8月ESC年会上公布了CASTLE-AF研究结果，该项前瞻性随机对照研究入选了363例阵发性或持续性心房颤动伴LVEF≤35%的患者，随机分配到消融组（n=179）和常规治疗组（n=184），主要终点包括全因死亡及心力衰竭进展导致的再住院，次要终点包括全因死亡、心力衰竭进展导致的再住院、脑血管事件、心血管死亡、心血管原因导致的意外住院等。结果显示导管消融较药物治疗相比，主要终点发生率降低了38%，全因病死率降低了74%，心力衰竭进展住院减少44%，心血管死亡减少51%[15]。随后2017年10月发表于J Am Coll Cardiol的CAMERA-MRI研究，入选了66例持续性心房颤动伴LVEF≤45%的患者，分为导管消融组（n=33）和药物治疗组（n=33）。术后6个月后结果显示，消融组LVEF改善更为明显[（18±13）%比（4.4±13）%]，且LVEF恢复到正常的比例显著高于药物组（58%比9%，P=0.0002）。钆增强结果显示无心室纤维化的患者行导管消融后LVEF改善更明显（10.7%，P=0.0069），6个月后LVEF恢复正常的比例更高（73%比29%，P=0.0093），因此研究说明伴左心室收缩功能不全的持续性心房颤动患者通过导管消融能够有效改善心功能，无心室纤维化的患者受益更多[16]。期待 CABANA、RAFT-AF 和 EAST-AFNET 4等研究发表，提供更多依据。总之，心房颤动合并心力衰竭射频消融的成功率与无心力衰竭者逐渐接近，消融成功后左心室功能、运动耐量及生活质量明显改善，而围手术期并发症的发生率与无心力衰竭者相比无明显差异。影响导管消融结果的因素包括患者年龄、左心房大小、心房颤动类型、心房颤动的持续时间、有无二尖瓣反流以及程度、有无基础心血管疾病以及严重程度、术者经验等。因此目前对于存在心力衰竭和（或）LVEF减少的症状性心房颤动患者，当主要症状和（或）心力衰竭与心房颤动相关时，选择射频消融是合理的。

总之，对于血流动力学不稳定或接受充分心室率控制后症状持续的心力衰竭合并心房颤动患者，应采取节律控制治疗。对于心室率得到控制后的心力衰竭仍恶化的新发心房颤动患者，节律控制应为首选方案。对于心力衰竭伴随心房颤动症状明显患者，可首先尝试节律控制。节律控制有助于判断症状与心律的关系，以及判断心力衰竭的症状是否能够改善，如果使用抗心律失常药物或导管射频消融均不能实现节律控制，则再选择心率控制。

2.3 血栓栓塞预防 心力衰竭合并心房颤动时血栓栓塞风险显著增加，在卒中风险CHA2DS2-VASc评分中，心力衰竭已经占到1分的分值。根据CHA2DS2-VASc评分标准，心房颤动的患者评分至少≥2分，需要接受长期口服抗凝治疗，因此心力衰竭合并心房颤动若没有其他危险因素，目前指南不主张首选抗凝治疗。但近些年一些系统分析以及临床研究发现，HFrEF患者合并心房颤动，血栓风险显著升高，早期启动抗凝治疗是合理的[2-7]。

在抗凝治疗开始前应对抗凝出血风险进行评估，心力衰竭患者往往合并多种疾病，并同时增加出血风险的药物，因此出血风险亦显著增加，推荐HAS-BLED评分用于评估出血风险。评分≤2分为出血低风险着，评分≥3分时提示出血风险增高。

口服抗凝药物主要分为两大类：维生素K拮抗剂华法林和新型口服抗凝药。华法林在心房颤动患者卒中一级与二级预防中的作用已得多项临床研究肯定。新型口服抗凝药可特异性阻断凝血瀑布中某一个关键环节，在保证抗凝疗效的同时显著降低出血风险，包括直接凝血酶抑制剂达比加群，直接Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班与艾多沙班。

新型口服抗凝药的临床应用为心房颤动患者血栓拴塞的预防提供了安全的新选择，应用过程中无需常规监测凝血功能，更是便于患者长期使用。对于高龄（≥75岁）、肾功能不全的患者，应根据肾功能情况调整新型口服抗凝药剂量。长期服用者，应定期复查肝肾功能，及时调整抗凝治疗方案。新型口服抗凝药物的半衰期较短，预防心房颤动患者血栓拴塞事件的有效性与药物的依从性密切相关。另外，迄今为止关于新型口服抗凝药的临床应用研究证据主要来源于非瓣膜病心房颤动患者，而瓣膜病心房颤动患者中的应用情况有待探讨。瓣膜病心房颤动的定义是指与风湿性二尖瓣狭窄、机械性或生物性心脏瓣膜、二尖瓣修补相关的心房颤动。瓣膜病心房颤动患者目前选用华法林抗凝治疗。

心房颤动伴快速心室率对心力衰竭患者心功能影响明显，既可以引起心动过速心肌病，也可以作为重要的危险因素直接影响患者的治疗和预后，临床应重视对心力衰竭患者心律的评估，予以恰当的药物和非药物治疗。

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