基于心脏CT的细胞外容积量化在弥漫性心肌纤维化中的研究进展

周 振 徐 磊 范占明

心肌纤维化是心肌损伤及心功能障碍的重要标志之一，以正常心肌组织中出现成纤维细胞增殖和细胞外基质内胶原过度沉积为主要特点，可使心脏的机械活动和电生理活动发生变化，甚至导致心力衰竭和猝死。对心肌纤维化进行定性及定量分析有助于心脏疾病的诊断及预后评估[1]。根据心肌病变病程及性质的差异，心肌纤维化可分为局灶性纤维化和弥漫性纤维化。前者往往提示心肌细胞缺失、坏死及纤维瘢痕形成，常见于心肌梗死等缺血性心肌病患者。心脏磁共振成像(cardiac magnetic resonance imaging,CMRI)延迟强化是评价局灶性心肌纤维化的金标准，可以评价缺血后的心肌存活性并指导再血管化治疗[2-3]；后者则是心脏瓣膜病、高血压性心脏病、肥厚性心肌病等非缺血性心肌病患者心肌组织中胶原含量广泛升高或胶原成分改变，心肌间质内纤维反应性增生的结果，可致细胞外间质容积增大[4]。

心肌穿刺活检是评估弥漫性心肌纤维化的“金标准”，但其为有创检查，有一定的风险，因此需要一种可靠而又无创的方法去评价心肌纤维化病变。近年来， CMRI技术发展迅速，在评估心功能及心肌组织特性上具有独特优势，尤其T1 mapping 技术在CMRI领域取得重要突破，它通过测定增强前、后心肌T1 值进而量化细胞外容积(extracellular volume, ECV)来评价弥漫性心肌纤维化程度，已体现了重要的临床价值[5]。

然而， CMRI尚存在一定局限性，如价格昂贵，扫描时间长，不能评估体内有金属植入物、幽闭恐惧症或基础状态较差而不能耐受的患者。因此，近期有研究者尝试应用心脏CT图像参数计算ECV以评估心肌纤维化。研究结果表明基于CT的ECV值与基于MRI的ECV值及病理结果具有良好的相关性，而且CT扫描时间短，图像清晰，空间分辨率高，能够同时评估冠状动脉及心肌组织特性[6]。基于CT 成像获得的ECV能够无创地评估多种心脏疾病的弥漫性心肌纤维化程度，尤其是评估有MRI禁忌证及MRI 延迟强化上显示不明显的心肌病变。因此，基于CT的ECV评价有望在心脏疾病的诊断及预后评估中发挥更大的作用[7]。

1.细胞外容积技术原理及发展简史

ECV是指细胞外间质容积占整个心肌组织的百分比，是一种相对稳定的参数指标。ECV值最初是基于CMR的T1值计算而得，即通过获得心肌及血液在对比剂注射前后的T1值，检测血液标本中的血细胞比容(hematocrit，Hct)，当对比剂在血液和心肌细胞外间隙中的浓度达到平衡时，对左心室三层短轴层面(基底段、中央段和心尖段)的心肌进行手动勾画，利用公式计算心肌ECV。公式如下：ECV =(1-Hct)*(1/T1post-myo-1/T1pre-myo)/(1/T1post-blood- 1/T1pre-blood)，其中T1pre-myo、T1post-myo分别代表对比剂注射前、后心肌的T1值，T1pre-blood、T1post-blood分别代表对比剂注射前、后血池的T1值。CMR ECV 主要优点是校正了多种因素(如场强、对比剂注射剂量及间隔时间等)对T1 值的影响，增加了不同磁场、不同机型和不同扫描时相测得ECV的可比性[8]，CMR T1 Mapping技术联合ECV的计算已经在包括缺血性和非缺血性心肌病导致的心力衰竭、心脏瓣膜病等患者的纤维化评估中发挥了稳定的作用[9]。

早期，心脏CT只应用于评价冠状动脉病变及继发于心肌梗死的心肌瘢痕检测[10]。随着CT技术的快速发展，CT ECV的相关研究不断涌现。与CMR 不同的是，CT ECV是基于不同组织的衰减值(HU)获得的，主要有两种计算方式：其一为单能CT ECV评价，即通过手动勾画左心室三层短轴层面(基底段、中央段和心尖段)的图像，获取心肌及血液在对比剂注射前、后的HU值和血液标本的Hct，当对比剂在血液和心肌细胞外间隙中的浓度达到平衡时，测量计算而来。公式如下：ECV=(1-Hct)(HUpost-myo- HUpre-myo)/ (HUpost-blood - HUpre-blood)，其中HUpre-myo、 HUpost-myo代表对比剂注射前、后心肌的CT衰减值，HUpre-blood、HUpost-blood 分别代表对比剂注射前、后血池的CT衰减值[8]。此法局限性在于对比剂注射前心肌层面与血池分界不清及对比剂注射前、后心脏图像层面匹配不够准确[11]。其二是双能CT ECV评价，即利用双能CT技术，设置两组不同的管电压(如140 kV和100 kV)，当对比剂在血液和心肌细胞外间隙中的浓度达到均衡时，进行扫描并获得两组层面对应的左心室三层短轴层面(基底段、中央段和心尖段)图像，通过测量计算ECV，公式如下：ECV=(1-Hct)*(HU1-myo- HU2-myo)/(HU1-blood- HU2-blood)，其中HU1-myo、HU2-myo分别代表对比剂注射后两种扫描参数下心肌的CT衰减值，HU1-blood、HU2-blood分别代表对比剂注射后两种扫描参数下血池的CT衰减值[11]。双能CT弥补了单能CT的不足，有望推动CT评估弥漫性心肌纤维化的进展。除此之外，CT ECV还可以联合冠状动脉钙化积分和冠状动脉CT成像高效、准确地对心肌及冠状动脉血供情况加以综合评估，从而达到“一站式”检查提供多方面信息的目的。

2.CT细胞外间质容积的研究和应用

急性缺血性心脏病、心肌炎等导致的心肌水肿及肥厚性心肌病、扩张性心肌病、心肌淀粉样变性等非缺血性心肌病引起的心肌内胶原纤维比例增加均可以使细胞外容积增大，定量分析 ECV 可以反映心肌损伤程度及心肌纤维化进展情况，有助于这些心肌病变的早期诊断和评估。控制纤维化进展是提高心力衰竭等患者生活质量，改善预后的重要途径。通过CT ECV定量弥漫性心肌纤维化的严重程度，可以评估高血压性心肌病、主动脉瓣膜病、心肌纤维化相关性心律失常等的疾病进展及预后情况[12]。下文将对近期基于CT的ECV的相关研究及应用简要做以下概述。

(1)基础研究 为了验证CT ECV对心肌损伤评价的可行性及准确性，Jablonowski等对冠状动脉栓塞猪模型[组1，对照组(n=6)；组 2，用 16 mm3(60 000 计 数)的微栓子制造微梗死；组 3，用 32 mm3(120 000 计 数)的微栓子制造微梗死；组 4，前降支阻塞后再灌注造成邻近心肌损伤；组 5，前降支阻塞联合应用 32 mm3微栓子后再灌注(组 2～5，每组n=7)]行增强CT检查，发现心肌受损时CT ECV 增 大，且与病理镜下微梗死区ECV具有很高的相关性(r2=0.92)，或可用来鉴别斑片状微梗死、连续性梗死及伴有陈旧心肌梗死的微梗死灶，证实了CT ECV预测心肌受损严重程度的可行性[13]。

Ugander等[14]对冠状动脉缺血再灌注的犬模型的研究发现,CT ECV与MR ECV一致性良好(R2=0.80,P<0.001)，且梗死周围可挽救心肌的ECV值明显高于正常心肌[(42 ± 8)vs.(25± 5)%,P<0.001]，揭示了CT ECV量化评估缺血再灌注后梗死周围受累心肌范围的潜力。

Hong等还采用11只阿霉素诱导的扩张型心肌病大兔模型探究CT ECV与MR ECV的关系，分别于阿霉素注射6周、12周和16周行增强CT及心脏MR检查，并取病理，发现其一致性良好(r=0.888;P<0.001)，且随着阿霉素注射时间的延长，ECV值增高(CT ECV: 35.3%, 41.9%, 42.1%vs. 28.5% 6周，12周，16周vs.对照)，CT ECV与MR ECV均与病理结果相符(CT ECVvs. CVF，r=0.925，P<0.001；MR ECVvs. CVF，r=0.961，P<0.001)，表明CT ECV能够评估扩张型心肌病的心肌纤维化改变[15]。虽然以上动物实验证实了CT ECV的可行性及准确性，但其真正应用于临床，尚需要进一步探讨与研究。

(2)临床研究 1)心力衰竭是指由于心脏的收缩功能和(或)舒张功能发生障碍，致静脉系统回流受阻，血液淤积，动脉系统血液灌注不足，造成心肌结构和功能的变化，继而引起心脏循环障碍症候群。临床可分为急性和慢性心力衰竭，急性心力衰竭一般伴有心肌水肿，而慢性心力衰竭均有代偿性心脏重塑及心肌纤维化等改变[16]。近年来心力衰竭发病率居高不下，其远期预后与心肌纤维化密切相关[17]。为了评价CT ECV量化心力衰竭患者心肌纤维化的可行性，Nacif等将13例缺血性心力衰竭患者和11例健康受试者纳入研究，采用配对t检验、线性回归分析和 Pearson 相关分析研究了心脏 CT 与 MR 成像 ECV 值和临床参数之间的关系，表明MRECV和CT ECV具有良好的相关性(r=0.82,P<0.001)，心力衰竭患者的 ECV 在CT和CMR 成像上均高于健康受试者，且ECV 与 舒张末期容积和收缩末期容积呈正相关，与射血分数(Ejection fraction， EF)呈负相关(P<0.05)，显示了CT 评价心肌组织特性的潜力[8]。该研究团队还应用低剂量CT及专用三维计算软件对左心室ECV进行了三维量化(3D ECV)，纳入10例收缩性心力衰竭，5例舒张性心力衰竭患者及9例健康志愿者，进行增强CT 检查，测量左心室ECV值，同时应用CMRI评估其心肌结构与功能。研究结果表明收缩性心力衰竭患者ECV值明显高于健康志愿者和舒张性心力衰竭患者[ECV分别为(41%±6)%, (33±2)%, (35±5)%;P=0.02)]， ECV值与收缩期心肌应变减低程度、舒张末期容积及收缩末期容积呈正相关，与LVEF呈负相关[18]。CT与CMR检查同天进行，减少了其他因素如血液Hct的偏倚，验证了CT ECV与MR ECV的良好一致性[19]。心脏CT 3D ECV结果与重要的心脏功能指标(如EF)相关性强，表明心脏CT能够用于评估心肌组织特性，但目前研究的样本量较少，其实际应用价值尚需进一步验证。

2)非缺血性心肌病是一类非冠状动脉病变引起的心肌疾病， 具有发病隐秘、预后差等特点， 主要由遗传、心肌代谢及心肌结构改变引起，分为原发性(如肥厚型心肌病、淀粉样变性心肌病)和继发性(如中毒性心肌病)[20-21]。Lee等前瞻性纳入 7 例健康受试者及 23 例患者 (6 例肥厚型心肌病，9 例扩张型心肌病，4例心肌淀粉样变，4 例结节病)分别行CMR及双能 CT 扫描，计算每一心脏节段的ECV，分析发现MRI ECV和CT ECV 结果间偏差小，具有良好的一致性(95%CI：-1.19～1.79)。对于每一心脏节段，与健康受试者相比，肥厚型心肌病、扩张型心肌病、淀粉样变和结节病患者CT ECV 显著增高(P<0.01)[11]。

Treibel 等为了进一步探索CT在心肌淀粉样变诊断及ECV量化的可行性，将26例经病理证实的心肌淀粉样病变患者及27例重度主动脉狭窄患者纳入研究，对其进行增强CT检查，同时行超声心动图、骨骼闪烁扫描、氮末端前脑钠肽(NT-pro-BNP)检测及CMR检查，发现CT ECV与MR ECV具有良好的一致性(注药后5minr2=0.85vs. 15minr2=0.74)，且心肌淀粉样变患者的平均ECV值显著高于重度主动脉瓣狭窄患者[(0.54 ± 0.11)vs. (0.28 ± 0.04,P<0.001]，CT ECV与骨骼闪烁扫描结果及心肌淀粉样变严重程度的临床标记物(NT-pro-BNP、肌钙蛋白、左心室心肌质量等)呈正相关(P<0.001)[22]。此外，为了简化CT ECV的量化，Treibel 等还预测未注射对比剂的血池衰减值(HU)与血液Hct存在相关关系，进而通过推测血液Hct简化ECV的计算过程。研究纳入了40名主动脉瓣狭窄及心肌淀粉样变的患者，运用推测Hct与实测Hct分别计算ECV值，分析表明血池HU值可作为血液Hct的良好预测指标(R2=0.47,P<0.01)，推测ECV与实测ECV一致性良好(R2=0.96,P<0.01)，均与病理胶原容积分数(CVF，collagen volume fraction)呈正相关(BothR2=0.50,P<0.01)。利用非增强血液HU推测Hct进而计算ECV，减少了采集血液标本的环节，开辟了CT ECV量化的新途径[23]。以上研究揭示了CT ECV对于非缺血性心肌病的诊断及鉴别价值[24]，但真正应用于临床尚需进一步研究验证。

3)心脏瓣膜病指由于先天性发育畸形或各种获得性病变(如风湿热)引起心脏瓣膜和周围组织发生结构或功能上的异常，造成单个或多个瓣膜急性或慢性狭窄和(或)关闭不全，导致心脏血流动力学异常，并出现一系列的临床表现[25]。主动脉瓣狭窄(aortic stenosis，AS)是比较常见的瓣膜病，可致心室重塑，继而出现心肌纤维化，影响心室收缩和舒张功能[26]。Bandula等为了探究基于CT测量的ECV的可靠性，对23例重度AS患者行增强CT及CMR检查，并且于瓣膜置换术中取病理，评估其纤维化严重程度。研究表明CT ECV 与 MR ECV 均与病理的心肌纤维化程度显著相关(r=0.71,P<0.001)；(r=0.84 ,P<0.001)，CT测得的心肌 ECV 与 MRI 结果一致性好(r=0.73)，表明CT在评估AS患者的心肌纤维化程度方面具有一定的应用价值[27]。但是目前关于CT ECV评估瓣膜病患者的研究还不够深入，样本量不足，尚需要进一步验证其评价可靠性。

4)其他 为了评估基于CT计算的ECV值的可重复性，探究CT ECV值与心肌节段、非冠心病患者年龄及性别的关系，Kurita等纳入了38例低钙化积分(<100)、无冠状动脉狭窄，心肌负荷灌注阴性及心肌延迟增强阴性的受试人员，对其进行CT检查并分节段测量计算ECV值，分析发现各室壁心肌节段间CT ECV无明显差异[(25.6 ± 2.0)%vs.(26.2 ± 1.7)%vs.(26.4 ± 3.2)%vs.(26.1 ± 2.8)%]，前壁，间隔壁，下后壁，侧壁；P=0.16)，但是ECV值与年龄呈正相关(r=0.46,P=0.003)，且男性受试者的平均ECV值较女性受试者小[(25.5 ± 2.0)%vs. (27.1 ± 1.8)%,P=0.02]，表明CT ECV值可重复性强，且与年龄及性别相关[28]，但是CT ECV量化尚处于临床可行性及准确性的验证阶段，仍需要更多的临床研究证据。

3.CT细胞外间质容积应用局限性及展望

心肌纤维化是心室重塑的关键因素，对 ECV 的定量评估提高了对心肌弥漫性纤维化疾病诊断的效能，ECV的变化体现了健康心肌到病变心肌的转换过程，但ECV的测量结果仅能反映细胞外间隙的相对改变，而并非间隙中组成成分的改变，诊断需要排除心肌浸润性病变、心肌水肿或心肌淀粉样变等[29]。除此之外，基于CT的ECV准确性还会受到各种复合因素的影响，如对比剂生理特性、注射对比剂的剂量及延迟时间、心动周期内图像采集的时间点、心肌与血池分界欠清等都会影响ECV值的测量结果，而且辐射剂量也是CT检查不容忽视的问题[12]。但不可否认的是CT ECV与心肌梗死、心肌病等引起的心肌纤维化严重程度的相关性已得到初步证实，并且在疾病诊断及预后评估中的作用也初步体现，相信随着CT ECV研究的广度和深度的增加，CT ECV有望成为评估心肌疾病的重要临床指标。

4.结语

基于CT的ECV量化技术具有便捷、可靠、无创性的优点，是定量评估心肌组织特性的新技术，能够深化我们对心肌纤维化相关疾病的了解，在临床心脏疾病评价中已得到初步试用，但其可靠地广泛应用尚需更大样本量、更多病理学证据及更广泛心脏疾病谱的研究。相信随着研究的深入，CT ECV在心脏疾病的诊断与鉴别诊断、预后评估中将会发挥更大的价值。