免疫检查点抑制剂在抗肿瘤治疗中诱发心脏毒性的研究进展

蒋 乐 李林凌 吴晓燕 马长生

恶性肿瘤的发生率在全世界呈上升趋势，严重危害人类健康与生存。近年来，早期筛查、诊断技术及治疗模式的不断进步极大地改善了肿瘤患者的远期预后。然而，伴随治疗时间和生存期的延长，肿瘤治疗导致的心肌炎、心绞痛、心律失常、心力衰竭等心脏毒性已成为除复发转移外肿瘤幸存者的第二大死因[1]。该如何对肿瘤患者因使用抗癌药物所引发的心血管疾病进行预防及管理，目前临床上药物心血管毒性作用的防治与预防措施标准尚未统一，肿瘤免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)是目前肿瘤免疫治疗(immuno-oncology，I/O)的主要药物，在多种肿瘤治疗中应用广泛，但对多数临床医生来讲，这类治疗带来的严重免疫相关不良反应(immune-related adverse events,irAEs)的机制尚未清晰[2]。本文就免疫检查点抑制剂诱发心脏毒性作用的临床防治及进展进行简单综述。

1.肿瘤免疫治疗的现状

过去几十年来，肿瘤的免疫疗法取得了突飞猛进的发展，肿瘤免疫治疗是通过采用各种手段激发和增强机体的免疫功能，最终通过机体自身的免疫系统来实现控制和杀灭肿瘤细胞目的的治疗策略，在《科学》杂志十大科学突破中位居首位，被认为是近几年来癌症治疗领域最成功的方法之一[3]。主要分为细胞免疫治疗和免疫检查点抑制剂治疗，其中细胞免疫疗法：是把患者体内免疫细胞拿到体外进行改造，让这些细胞具备对癌细胞更有效、更精准的免疫能力，改造后的免疫细胞回输到患者体内后，它们会定向消灭癌细胞；而免疫检查点抑制剂治疗是通过抑制肿瘤细胞的免疫逃逸，调动自身免疫系统功能消除肿瘤。目前位于免疫疗法尖端的“免疫检查点抑制剂”对于很多肿瘤，尤其是恶性且化学药物耐受性肿瘤的治疗中有着明显的效果。其中，疗效最显著的是"cytotoxic-T-lymphocyte- associated protein 4(CTLA-4)以及programmed cell death 1(PD-1)"两类免疫检查点阻断剂[4]。

2.CTLA-4和PD-1的结构功能及其作用机制

CTLA-4与PD-1都表达于激活的T细胞表面，与肿瘤细胞免疫有关。以CTLA-4和PD-1抗体为代表的ICIs给肿瘤患者带来了新的希望，他们不同于传统的放化疗和手术治疗，他们是以激发患者的免疫系统为目的，借助免疫系统来杀死肿瘤[5]。

CTLA-4又称细胞毒性T细胞相关蛋白-4，是一种白细胞分化抗原，主要表达于活化的T细胞表面，作为T细胞上的一种跨膜受体，与T细胞表面的协同刺激分子受体(CD28)具有高度的同源性，可保护肿瘤免受T淋巴细胞破坏[2]。CTLA-4的作用机制可能包括：①通过细胞外域发挥竞争配体作用：CTLA4与B7分子具有高度的亲合力，与CD28竞争结合抗原提呈细胞(APC)上的B7家族分子，阻断CD28与B7的信号传导通路，防止CD28分子促进T细胞激活；②抑制IL-2的产生实现负性调节作用；③抑制T细胞从G期进入S期，从而抑制T细胞的增殖、活化；④CTLA-4通过与PP2A及SHP2相互作用干扰TCR信号，同时CTLA-4与PI3K结合，导致AKT磷酸化，引起促凋亡因子BAD失活，并上调抗凋亡因子Bcl-xL和Bcl-2，在免疫耐受中扮演关键性的角色[6]。作为最早上市的CTLA-4抗体Yervoy(Ipilimumab)的作用机制是阻断T细胞上“刹车”蛋白CTLA-4的活性，恢复免疫系统对抗癌症的能力[7]。靶向CTLA-4的抗体Yervoy的Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果显示，无论是抗体单药还是联合IL-2，gp100疫苗或化疗均安全有效；Ⅲ期临床试验，已广泛用于治疗黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、肺癌等[8]。

PD-1又称程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。为CD28超家族成员，主要在激活的T细胞和B细胞中表达，与免疫系统自稳有关，有抑制细胞过度激活，发挥细胞自我保护的作用。肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞PD-1分子的高表达，而肿瘤细胞会高表达在PD-1的配体(PD-L1和PD-L2)上，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制，无法杀伤肿瘤细胞[9]。PD-1及其配体PD-L1在啮齿动物和人的心肌细胞中也高表达，其缺失可引起自身免疫性心肌炎[10]。PD-1 抗体包括nivolumab(Opdivo)和pUNKlizumab(Keytruda)，两种抑制剂均可阻断PD-1和PD-L1的结合，上调T细胞的生长和增殖，增强 T细胞对肿瘤细胞的识别，激活其攻击和杀伤功能，通过调动人体自身的免疫功能实现抗肿瘤作用[11]。目前已上市的两个PD-1抗体Opdivo和Keytruda已被批准用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌(尿路上皮癌)、结直肠癌以及携带微卫星不稳定性高(microsatellite instability high,MSI-H)或错配修复缺陷(deficient DNA mismatch repair,dMMR)的实体瘤等[12-14]。

3.肿瘤免疫检查点抑制剂诱发心脏毒性的临床表现及防治策略

ICIs诱发的irAEs可累及大多数的器官系统，可能表现为疲劳、虚弱、肌肉疼痛或晕厥等非特异性症状，胸痛、呼吸短促、肺部或下肢水肿、心悸、心律不齐等典型的心脏症状可在治疗的头几个月内发生。研究表明，因ICIs导致的心肌炎、心包炎和心功能不全的心脏毒性发病比例不足1%，但由于其具有早期发病、非特异性症状和暴发性进展特性，被认为是最威胁患者生命的毒副作用之一[15]。目前对心脏毒性的定义无统一标准。CTCAE标准对心脏irAEs的界定比较模糊，临床试验中心血管不良事件的系统性监测或发生机制也非常缺乏，由于心脏监测(如心电图或肌钙蛋白水平的评估)在大多数免疫治疗试验中并未常规涉及[10,16]，因此，与检查点抑制剂相关的心脏毒性的真实发生率可能在现实世界中更高。截止2016年4月，20 594例接受Opdivo和Yervoy治疗(包括单一用药和联合用药)的患者中，有18例出现了严重的心脏炎症不良反应(心肌炎)，比率为0.09%。值得注意的是，这种情况在接受联合治疗的患者比单独服用Opdivo的患者出现更频繁和严重的心肌炎，比率为0.27%[10,15,17]。

范德堡大学医学中心(VUMC)研究发表了两名患有高血压但无其他心脏及其他特殊病史的黑色素瘤患者在接受Opdivo和Yervoy联合治疗首次剂量两周后死于致命性心肌炎的病例，尸检报告显示存在心脏的免疫反应，心肌组织中有大量的T细胞和巨噬细胞浸润，且与肿瘤中存在的T细胞相同。据此推测，免疫细胞在治疗肿瘤的同时可能会攻击正常的心肌细胞，同时释放一些细胞因子，造成心肌炎症[17]。使用PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy之后，免疫细胞被激活，增强抗肿瘤作用的同时也对心肌细胞产生自身免疫作用，导致免疫细胞对正常心肌细胞的“误伤”，产生心脏毒性作用。

虽然联合用药比单一用药有更强的抗癌效果，但这是一把‘双刃剑’，存在免疫系统过度激活导致自身免疫的风险。在不同类别的ICIs药物中均可见到心脏irAEs，与单一用药治疗相比，抗CTLA-4与抗PD-1联合治疗的患者发生率更高。不能单纯根据潜在可能发生心脏毒性而拒绝ICIs治疗(包括那些已知存在心脏并存症的患者)，但必须提高警惕性[4,10]。临床应用检查点抑制剂时应该意识到存在潜在的心脏毒性作用，如何对相关的心脏毒性进行早期诊断和治疗，并尽可能地降低心脏毒性损伤的风险和程度，以最终改善患者预后已成了肿瘤医师和心血管医师共同关注的重要课题[18]。

对于欲接受免疫治疗但存在多个心血管疾病危险因素或已经存在心血管病的患者，应进行准确的基线心血管疾病风险评估和基线检查如：心电图，总CK，空腹血脂，肌钙蛋白 I或T，BNP或NT pro-BNP)的筛查，对于基线检查结果异常或存在可疑症状的患者应在用药期间密切监控，及时发现和治疗心脏副作用[16,19]。临床研究发现，使用大剂量皮质类固醇激素可以有效治疗心脏不良事件，对于在ICIs治疗过程中出现异常心脏检查结果的患者，怀疑是检查点抑制剂诱发的心脏不良事件时应尽快使用。如使用甾体类药物以后症状没有迅速缓解，可在必要时加用其他的免疫抑制药物，如英夫利西单抗、MMF和ATG[20]。由于心肌炎可以迅速导致死亡，对于怀疑或证明患有心肌炎的患者应该入院接受心脏监护。确诊为心肌炎的患者应接受高剂量皮质类固醇激素的紧急干预，并立即停止免疫治疗。对于可能存在心肌炎的患者，何时开始使用皮质类固醇，应在逐个研究个案的基础上决策，直至可以获取到可确诊心肌炎的数据(如：肌钙蛋白阳性界值)。 在治疗过程中应重视与心脏病专家的联系，探讨继续免疫检查点抑制剂治疗的风险，以及何时使用皮质类固醇治疗或进行其他心脏治疗[10,19,21]。

4.总结

免疫检查点抑制剂的使用已经对许多种恶性肿瘤的患者有很好的效果，但这些治疗会伴随典型难治性免疫相关的副作用，尤其是心脏毒性作用，如何及时发现并进行预防是降低免疫检查点抑制剂诱发心脏毒性的关键。随着越来越多的不同类型的ICI患者接受治疗，需要肿瘤学家，心脏病专家和免疫学家的合作来更好地研究这类新型抗癌药物的心脏毒性机制，评估心脏不良事件的风险，全面识别和管理患者。目前虽未有前瞻性的数据来推荐最佳的免疫抑制剂治疗方案，但是我们将从临床中总结经验，与心血管医生联手减少心脏毒性的发生，使检查点抑制剂发挥更加有效的作用。