中西医调控炎症因子治疗代谢综合征的研究进展※

2018-02-09刘丞豪袁莎莎杨宏杰

中国中医药现代远程教育 2018年10期

刘丞豪袁莎莎杨宏杰

（1上海中医药大学岳阳临床医学院，上海 201203；2上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院内分泌科，上海200437

代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是由中心性肥胖、高血糖、高血压和血脂异常构成的一种代谢紊乱集合体，可显著增加心脑血管事件、2型糖尿病和癌症的发生率[1]。目前普遍认为胰岛素抵抗（IR）是参与其发病的重要病理生理基础[2]。胰岛素抵抗是指机体对一定浓度胰岛素的生物学效用低于正常水平的现象，即胰岛素敏感组织或靶组织包括肝脏、肌肉、脂肪等中胰岛素作用降低或丧失的一种病理生理状态。胰岛素抵抗与MS的发生发展密切相关，同时也是糖尿病或心脑血管事件发生的独立风险因素。因此，改善胰岛素抵抗已成为目前临床治疗或控制代谢综合征的主要途径。

胰岛素抵抗的机制复杂，至今尚未完全阐明，可由多种因素引起。近年来炎症病因学理论受到广泛关注，炎症因子与胰岛素抵抗之间的关系尤其成为近年研究的热点，大多数专家学者认为胰岛素抵抗是一个慢性亚临床炎症过程。相关研究表明，许多炎症因子，如肿瘤坏死因子-α （TNF-α）、白细胞介素-6 （IL-6）等，均可启动炎症细胞因子信号转导，从而引发细胞内炎症反应，最终导致胰岛素敏感细胞内胰岛素信号传导受阻，引发胰岛素抵抗[3-15]。

中医既往对MS无系统论述，也无MS直接对应的中医病名，但根据其临床症候，可归属于中医 “肥满”“湿阻” “消渴” “眩晕”等范畴[16]。MS中医病因病机复杂，总结起来主要为素体肥胖，嗜食肥甘厚味，或情志不畅，损伤肺、脾、肾之气，酿生痰湿痰浊，使人体气化运行受阻，久而郁热伤阴、化瘀阻络，导致以痰浊、血瘀、郁热、毒邪为标，脾虚、气虚、阴虚为本的顽症[17]。正如《内经》云：“肥者令人内热，甘者令人中满”。

西医针对MS不同组分予以控制血压、调节血脂紊乱、控制血糖等对症治疗和（或）增加胰岛素敏感性治疗，在患者临床症状改善上有所欠缺，缺乏对患者整体性和从根本病因上对患者的治疗，且降压药、降脂药、降糖药均有一定不良反应，临床上MS患者往往临床症状多、合并症多，并发症多，常合并有心脑血管疾病，然而Meta分析显示胰岛素增敏剂代表药物吡格列酮、罗格列酮由于可显著增加患者心衰及男性膀胱癌风险，而在临床应用中受到很大限制[18]。中医学以整体观念为指导，针对患者不同体质不同症候及疾病特点辨证论治，又可发挥中医学未病先治、既病防变的观念，对于MS此类集多症候群为一体的合并症和并发症较多的慢性疾病治疗中有显著优势，且在此类过程性疾病中，发挥了其多靶点、多途径的有效性及相对于西药来说较高的安全性。现就中西医调控炎症因子治疗MS的临床研究进行综述。

1 西医治疗MS的临床研究

施中平[19]将52例MS患者随机分为对照组和治疗组。对照组维持原降压降糖方案不变，治疗组在此基础上给予阿托伐他汀20 mg口服，每天1次，共4周。4周后，两组炎症因子血清高敏c反应蛋白、肿瘤坏死因子a、白介素6水平均明显降低 (P＜0.01)，与对照组比较，治疗组炎症因子下降水平有统计学差异 (P＜0.05)。提示阿托伐他汀可降低代谢综合征患者体内部分炎症因子水平。

肖斌等[20]选取合并MS的2型糖尿病患者90例，随机等分为观察组和对照组各45例。对照组维持原西药治疗方案不变，观察组在对照组的基础上加用胰岛素增敏剂吡格列酮30 mg每次，每日1次进行治疗。治疗3个月后，观察组炎症因子IL-6、TNF-α、PAI-1、hs-CRP水平与治疗前比较明显下降（P＜0.05），且显著低于对照组治疗后（P＜0.05）。观察组治疗后糖脂代谢水平及胰岛素抵抗指数均较治疗前明显下降（P＜0.05），且显著低于对照组治疗后（P＜0.05）。提示吡格列酮可通过调节炎性因子改善胰岛素抵抗。

于晓等[21]将86例MS患者分为替米沙坦组（40 mg/d）和硝苯地平组（30 mg/d），连续治疗观察6个月，治疗后2组的血压均明显降低（P＜0.05），但组间比较差异未见统计学意义（P＞0.05）；替米沙坦组hs-CRP、TNF-α、 IL-6、 UA、 UAER 较治疗前明显降低（P＜0.05），而硝苯地平组与治疗前比较无明显变化（P＞0.05）。提示替米沙坦除有良好的降压疗效外，还能抑制MS患者的炎症反应。

严小宏等[22]按照随机数表法将2型糖尿病合并MS患者60例，分为对照组、观察组各30例。对照组患者接受单独二甲双胍（每次0.5 g，1日3次，口服）治疗，观察组患者接受DPP-4抑制剂联合二甲双胍治疗（加用西格列汀100 mg/次，1次/d），连续治疗12周，治疗后，观察组患者糖代谢指标FPG、FPI、HOMA-IR及脂质代谢指标TG、TC的含量低于对照组患者，HDL-C的含量高于对照组患者；血清中炎症因子IL-6、CRP、TNF-α的含量低于对照组患者（P＜0.05）。提示2型糖尿病合并MS患者接受DPP-4抑制剂联合二甲双胍治疗，能够更为有效地控制机体糖脂代谢进程，并抑制微炎症状态，改善胰岛素抵抗。

西医治疗MS目前基本还是停留在对于MS各组分的治疗上，以控制血压、控制血糖、调节血脂为主，尚无突破性的进展，治疗药物上也停留在降糖药、降脂药和降压药中，虽对于MS有一定疗效，但缺乏对患者临床症状的改善、病程进展的延缓以及根本上的病因学治疗，因此中医或者中西医结合治疗MS或许会成为主流。

2 中医药治疗MS的临床研究

2.1 辨证论治中医学认为，MS病因离不开个体先天禀赋的因素，与个体后天的生活方式也密不可分，病位涉及肺、脾、肝、肾，属本虚标实，脾虚、气虚、阴虚为本，郁热、痰浊、血瘀、毒邪为标贯彻始终。

仝小林等[23]将MS分为郁、热、虚、损四个阶段，根据因郁而热，热耗而虚，对由虚及损的不同阶段辨证论治。MS的早期即郁热阶段，郁证阶段治以六郁汤加减开郁泄热；热证阶段又分为肝胃郁热型和痰热互结型，分别以大柴胡汤加减和加味三黄汤（生大黄、黄芩、黄连、水蛭、赤芍）加减治疗。中期虚实相兼，既有脏腑气血功能不足的本虚，更有痰浊、瘀血的标实，治疗当标本兼顾；虚证阶段分为气阴两虚型。肝肾不足型及阴阳两虚型，分别治以参芪地黄汤加减益气养阴，杞菊地黄丸加减培补肝肾及地黄饮子加减阴阳双补。后期诸虚渐重，脉损络瘀益显，故在补虚的基础上必须强调活血化瘀通络，因此损的阶段在前一阶段治疗基础上加用抵当丸等活血通络药物。

肖月星[24]将MS分为早、中、晚期，对应病理特点，辨证为肝郁脾虚型、痰浊中阻型和痰瘀阻络型，分别治以解郁健脾汤（黄芪、山药、香附、郁金、川芎、生蒲黄、苍术、泽泻、黄连、决明子、生山楂、生麦芽）健脾解郁、清热化湿，温胆汤、连朴饮健脾祛痰、清气化湿，生脉饮、桃红四物汤合二陈汤或平胃散益气养阴、化痰逐瘀通络。

王琦等[25]将MS辨证为4型：肝郁脾虚型选用柴胡疏肝散逍遥丸等培土扶正疏肝理脾；瘀血内阻型方用桃红四物汤丹参饮活血通脉，化瘀散结；痰湿内蕴型治用苍附导痰汤健脾化痰利湿；气阴两虚型以参芪地黄汤益气养阴。

刘志龙等[26]按中医辨证将MS分为6个证型治疗：肝胃郁热型，治宜清热解郁，方选大柴胡汤加减；痰湿困阻型，治宜燥湿化痰、健脾理气，方选香砂六君子汤加减；肝肾阴虚型，治宜滋补肝肾、养阴填精，方选左归丸加减；气阴两虚型，治宜益气养阴，方选参芪地黄汤加减；阴阳两虚型，治宜滋阴温阳、补肾固摄，方选二仙汤合肾气丸加减；瘀血阻络型，治宜活血化瘀通络，方选血府逐瘀汤加减。

传统的中医辨证论治，对MS患者个体化治疗的临床症候改善有着显著优势，目前尚出于百家争鸣阶段，学术观点众多，尚缺乏统一的病因病机归纳、辨证标准、疗效判定标准等，缺乏多中心、大样本的随机对照临床研究，在客观性上有所欠缺。

2.2 中成药治疗任昶等[27]认为MS早期病机以邪实为主，邪实主要是痰湿瘀血互结。荷丹片按照 “化痰降浊，活血化瘀”的治疗原则，发挥其在改善胰岛素抵抗、调节血脂、抑制慢性炎症方面的协同作用。其将98例非糖尿病MS患者分为2组，分别给予荷丹片每次2片，每日3次和罗格列酮，每次4 mg，每日1次治疗12周，观察2组治疗后腰围（WC）、BMI、FPG、FINS、HOMA-IR、 TG、 TC、 HDL-C、 LDL-C、 CRP、 TNF-a、纤维蛋白原（FIB）的变化。2组治疗后FINS、HOMAIR、CRP、FIB水平均降低。且组间比较无显著性差异；荷丹片组治疗后WC、BMI、TC、TG明显下降，HDL-C明显升高，且较罗格列酮组更显著。

刘德恒等[28]认为MS病因病机乃先天禀赋不足，加上多食少动导致后天脏腑受损，气化障碍，邪热、湿浊和瘀血乘虚留驻，使精微不得化生和正常布输而发病。血脂清颗粒具有祛瘀化痰、益气通脉、化积调脂之功，可安全有效地降低MS患者体内炎性细胞因子水平，改善胰岛素抵抗，与阿托伐他汀钙片联合使用疗效更显著。其将90例患者分为3组 (A组：阿托伐他汀钙片组：B组：血脂清组；C组：阿托伐他汀钙片加血脂清组)，每组各30例。A组：阿托伐他汀钙片10 mg／次，qn；B组：血脂清颗粒1包／次，每日3次；C组：阿托伐他汀钙片10 mg/次，qn，加血脂清颗粒1包/次，每日3次。疗程8周，观察患者治疗前后血清hs-CRP、TNF-α、HOMA-IR水平及血脂水平变化。治疗后3组HOMA-IR下降幅度与治疗前相比差异均有显著统计学意义 (均P＜0.01)；C组和A组治疗后血清TNF-d明显下降，差异均有显著统计学意义 (均P＜0.01)：治疗后HOMA-IR比较，A组与B、C组差异均有统计学意义 (P=0.004、0.000、 0.002)； TNF-α比较， A组与B组、 A组与C组比较差异均有统计学意义 (P=0.000、0.000)；C组与B组比较差异无统计学意义 (P=0.626）。

2.3 中药专方治疗赵俊坡[29]认为MS病因多为饮食不节，过食肥甘，多卧少动，伤及脾胃，加之先天禀赋不足，脾虚不运，水湿内停，而聚湿成痰，痰湿久居体内，阻于血脉，痰凝瘀阻而致病。为本虚标实之证，予健脾利湿方治疗。其将82倒MS患者随机分为2组，对照组35例予常规西医治疗（氟伐他汀钠胶囊，每次40 mg，每日1次睡前口服），治疗组44例在对照组治疗基础上加用健脾利湿方黄芪25 g，白术20 g，泽泻、茯苓各15 g，丹参12 g，大黄6 g，荷叶15 g，甘草6 g。每日1剂，分早晚2次服）治疗。2组均2个月为1个疗程，1个疗程后统计临床疗效，2组治疗后TC、TG、LDL-c、收缩压、舒张压、BMI及腰围较治疗前均降低，HDL-c升高，差异有统计学意义 (P＜0.05)。2组治疗后hs-CRP、TNF-α、IL-6及IL-18均降低，差异有统计学意义 (P＜0.05)；且治疗组治疗后均低于对照组，差异有统计学意义 (P＜0.05)。2组治疗后SOD、GSH水平均升高，MDA降低，差异有统计学意义 (P＜0.05)；且治疗组治疗后SOD、GSH高于对照组，MDA低于对照组，差异有统计学意义 (P＜0.05)。结果治疗组总有效率92.68%，对照组总有效率77.14%，2组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组疗效优于对照组。

周晖等[30]认为MS早期以邪实为主，包括气郁血瘀、湿浊热结等，随着病程的延长，由实致虚，而呈现出虚实错杂之证。糖脂平具有化湿降浊，活血通络的功效。方中丹参鬼箭羽活血化瘀，泽泻化湿降浊，恢复一身气机运化。其将70例MS患者分为治疗组35例、对照组35例，治疗组在原治疗的基础上给予中药糖脂平汤药（主要由泽泻、丹参、鬼箭羽等组成）口服，对照组在原治疗的基础上给予罗格列酮（4 mg每次，1日1次）口服。疗程12周，观察2组治疗前后胰岛素作用指数 (IAI)、胰岛素抵抗指数 (HOMA-IR)、hs-CRP和TNF-α的变化情况。结果完成临床试验的65例中，治疗组33例，对照组32例。治疗后2组的IAI水平均升高，与本组治疗前比较，差异均有统计学意义 (P＜0 01)；组间比较差异无统计学意义 (P＞0.05)。治疗后2组的HOMA-IR水平均下降，与本组治疗前比较，差异均有统计学意义 (P＜0.01)；组间比较差异无统计学意义 (P＞0.05)。治疗前2组的hs-CRP均有轻度升高，治疗后2组的hs-CRP均较本组治疗前明显降低 (P＜0.01)；治疗前后组间比较差异均无统计学意义 (P＞0.05)。治疗后2组的TNF-α水平均明显降低，与本组治疗前比较，差异均有统计学意义 (P＜0.01)；治疗后组间比较差异无统计学差异 (P＞0.05)。

刘兴郡[31]认为MS以血瘀痰湿为标，以脾虚为本，三黄丹参饮具有利湿化痰、活血行气，兼以扶助正气的功效，可降低MS患者降低炎症反应及内皮损伤。其将61例痰湿瘀滞型MS的患者随机分为中药组 (三黄丹参饮组)31例及对照组（维持原西药治疗方案）30例。治疗12周后，观察并比较治疗前后2组炎症因子：超敏C反应蛋白（Hs-CRP）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素-6（IL-6），氧化应激因子：丙二醇（MAD)、超氧化物歧化酶（SOD)以及内皮损伤因子：血管性血友病因子（vWF)、内皮素-1（ET-1)水平的变化。治疗后，2组组内比较TNF-α、IL-6水平下降（P＜0.05），组间差异有统计学意义（P＜0.05）；（2）治疗后，中药组Hs-CRP、 MDA、 vWF、 ET-1水平下降（P＜0.05），与对照组比较差异无统计学意义；其中Hs-CRP、MDA、ET-1组间差异有统计学意义（P＜0.05），vWF组间差异无统计学意义（P＞0.05）；（3）治疗后，2组组内比较SOD水平均升高（P＜0.05），组间差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 问题与展望

MS是以胰岛素抵抗为中心的一组代谢紊乱集合体，胰岛素抵抗是MS的重要病理基础。近年来炎症病因理论受到广泛关注，认为胰岛素抵抗是固有免疫反应及慢性亚临床炎症的过程。有研究表明，炎症因子是将MS和胰岛素抵抗联系起来的纽带，且随着MS组分的增多，胰岛素抵抗程度亦随之加重。因此，改善MS患者炎症状态，提高胰岛素的敏感性对MS患者尤为重要。目前胰岛素增敏剂的代表药物罗格列酮和吡格列酮，因有增加患者心血管疾病 (包括心肌梗死、卒中、心力衰竭死亡等)风险及男性膀胱癌风险，使其临床使用受到严格限制。

由于MS具有发病多因素性和临床表现复杂性等特点，中医学的辨证论治和个体化治疗有显著优势，且具有整体性、多靶点、多途径、安全性高的特点。随着MS发病率的不断上升，中医药在治疗MS方面发挥着越来越重要的作用，其在改善患者临床症状缓解病情方面具有一定疗效，可调整人体糖脂代谢失衡，延缓停药后病情复发及进展；在改善生存质量方面也有良好疗效，具有相对西药安全性高的明显优势。但中医学对其病名病因病机和辨证分型尚无统一标准，多是个人经验总结，还未形成系统的理论；在治疗上大都局限于疗效观察，缺乏对机制的深入探讨，而且辨证分型及疗效标准不统一。报道中还是以医家理论阐述总结为主，缺乏大样本多中心随机对照双盲试验研究报告。因此，应大力推进以上工作，更好发挥中医药在治疗和预防MS的作用。

[1]ECKEL R H，GRUNDY S M，ZIMMET P Z.The metabolic syndrome[J].Lancet，2005，365（9468）：1415-1428.

[2]Di Carlo M，Picone P，Carrotta R，et al.Insulin promotes survival of am-yloid-beta oligomers neuroblastoma damaged cells via caspase9inhibition and Hsp70 upregulation[J].J Bio Med Biotechnol，2010（2）：147835.

[3]Wisse BE.The inflammatory syndrome：the role of adipose tissue cytokines in metabolic disorders linked to obesity[J].J Am Soc Nephrol Nov，2004， 15（11）：2792-800.

[4]Arner P.Insulin resistance in type 2 diabetes-role of the adipokines[J].Curr Mol Med，2005，5（3）：333-339.

[5]Jellema A，Plat J，Mensink RE Weight reduction，but nota moderate intake offish oil.10wers concentrations ofinflammatory markers and PAl·1 antigen in obese men during the fasting and postprandialstate[J].Eur J Clin Invest，2004，34(11)：766-773.

[6]Derosa G，Bonaventura A，Bianchi L.et a1.Effects of canrenone in patients with metab olic syndrome[J].Expert Opin Pharmacother Nov，2013，14(16)：2161-2169.

[7]Arner P.The adipocyte in insulin resistance：key molecules and impact of the thiazolidined iones [J].Trends Endocrinol Metab，2003，14（3）：137-145.

[8]Gasic S，Tian B，Green A.Tumor necrosis factor alpha stimulates lipolysis in adipocytes by decreasing Giprotein concentrations[J].J Biol Chem，1999，274(10):6770-6775.

[9]Mlinar B，Mare J， Janez A，et al.Molecular mechanisms of insulin resistance and associated diseases [J].Clin Chim Acta，2007，375(1-2):20-35.

[10]Sartipy P，Loskutoff D J.Monocyte chemo-attractant protein 1 in obesity and insulin resistance[J].Proe Nat 1 Acad Sci USA，2003(100):7265-7270.

[11]Fontan L ，Eagon JC ，Trujillo ME ，et al.Visceral fat adipokine secretion is associated with systemic inflammation in obese humans[J].Diabetes，2007，56(4):1010-1013.

[12]Rotter、Nagaev I，Smith U.Interleukin.6 (IL-6)inducesinsulin resistance in 3T3-L 1 adipocytes and is，like IL-8 and tumor necrosis factoralpha，overexpress in human fatcells from insuin-resistance subjects[J].J BiolChen，2003，278(46)：45777.

[13]Arner P.Insulin resistance in type 2 diabetes role of the adipokines.Curr Mol Med ，2005.5（3）:333-339.

[14]Senn J J，Klover P J，Nowak I A，et al.Interleukin-6 induces cellular insulin resist ance in hepatocytes[J].Diabetes，2002，51(12):3391.

[15]Rotter V，NagaevI，Smith U.Interleukin-6(IL-6)induces insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes and is，like IL-8 and tumor necrosis factor-alpha，over expressed in human fat cells from insulin-resistant subjects[J].J BiolChem，2003，278(46):45777-45784.

[16]沈诤.“二纲八证”辨治代谢综合征[J].浙江中医药大学学报，2012，36(8)：860-861.

[17]曹拥军，乔楠，陈亚琴，等.代谢综合征中医证候及相关因素研究[J].陕西中医，2014，35(12)：1602-1604.

[18]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2013年版)[J].中国糖尿病杂志，2014，22(8):2-15.

[19]施中平，林斌，王军.阿托伐他汀对代谢综合征患者部分炎症因子的影响[J].实用医学杂志，2010，26(19)：3625-3626.

[20]肖斌，王晓茜，陈雅文.吡格列酮对合并代谢综合征的2型糖尿病患者血清炎症因子及胰岛素抵抗的影响 [J].海南医学院学报，2015，21(4)：489-491.

[21]于晓，刘微微，李波.替米沙坦对代谢综合征患者炎症因子、尿酸及尿微量白蛋白的影响[J].中国实用期刊，2016，43(13)：16-18.

[22]严小宏，卢勇.DPP-4抑制剂联合二甲双胍对2型糖尿病合并代谢综合征患者糖脂代谢、微炎症状态的影响 [J].海南医学院学报，2017，21(11)：16-21.

[23]仝小林，张志远.中医对代谢综合征的认识和治疗 [J].中医杂志，2002，43(9)：708-709.

[24]肖月星，林兰，倪青.代谢综合征的中医认识和治疗思路[J].中国中医基础医学杂志，2007，13(7)：538-539.

[25]王琦，李英帅.中医对代谢综合征的认识及辨治探讨(下)[J].浙江中医杂志，2006，41(11):623-625.

[26]刘志龙.浅谈代谢综合征的辨证论治[J].新中医，2007，39(3)：88-89.

[27]任昶，高永辉，耿福太，等.荷丹片对非糖尿病代谢综合征患者胰岛素抵抗、血脂及炎症因子的影响 [J].现代中西医结合杂志，2010，19(12)：1434-1438.