幽门螺旋杆菌的研究进展

2018-02-09周雪亮周渊朱强张荣丽

中国继续医学教育 2018年33期

周雪亮周渊朱强张荣丽

0 前言

1982年澳大利亚学者Marshall和Warren首次报道了从慢性胃炎和胃溃疡患者的胃黏膜中分离出幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，Hp）。Hp在世界各地广泛存在，已有大量研究证实，Hp感染与慢性胃炎、消化性溃疡以及胃癌等疾病有关。但是，胃癌的发病机制目前尚不完全清楚，有关研究还在进行之中。一般认为幽门螺杆菌仅寄居于人类，人是唯一的传染源，并且Hp感染在家庭内有明显的聚集现象，自愈率几乎为零。2017年世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单显示，幽门螺杆菌属于I类致癌物，可诱发胃癌和淋巴增生性胃淋巴瘤等肿瘤的发生。目前，经流行病学调查显示，全世界不同地区、不同性别和不同年龄段人群均有较高的Hp感染，因此，预防Hp感染，研究Hp的致病机制和寻找有效的治疗药物和方案，对于Hp感染的病情缓解、并发症减少以及改善预后均有积极作用。

1 Hp感染的流行病学

Hp感染在全世界各地人群中感染率均较高，全球感染率超过50%，主要集中在非洲和巴西等发展中国家，而欧洲、日本和韩国等发达国家地区感染率则相对较低。有学者指出，Hp的感染可能与社会经济、政府政策以及卫生条件等社会因素有关[1]；我国Hp感染率约为50%～90%，高于发达国家平均水平（50%～70%），各年龄段的Hp感染率随年龄增加而增加，其中41～60岁年龄段为感染高峰段，61岁以后则逐渐降低，各年龄段人群Hp感染率存在显著差异，而男女性别差异不明显；不同种族，不同信仰以及受教育程度的不同，Hp感染同样存在较大差异，这可能与民族风俗、生活习惯、道德标准以及易感人群等原因有关[2]。Hp主要通过人-人、口-口、粪-口以及医源性检查（如胃镜检查）等途径进行传播，因此，防止“病从口入”，讲究卫生，培养良好的生活卫生习惯等成为预防Hp感染的关键[3]。

2 Hp的致病

目前已基本确定Hp为一种致病菌，可诱发胃肠道疾病。随着大量研究深入，发现Hp感染不仅与胃肠道疾病有关，同样也会引起心脑血管疾病、肝胆疾病、慢性支气管炎和缺铁性贫血等其他系统疾病，甚至会诱发肿瘤。

2.1 胃肠道疾病

Hp感染与慢性胃炎、消化性溃疡等胃肠道疾病密切相关。胃黏膜病变经久不愈而发展为慢性胃炎，多由Hp感染引起，因此慢性胃炎又被称为Hp相关性胃炎。Hp感染为消化性溃疡的主要致病原因，Ting-Chun Huang等经调查研究发现，十二指肠溃疡患者的Hp感染率为90%～100%，胃溃疡为80%～90%，同样在Hp感染率高的人群，消化性溃疡患病率也较高[4]。

2.2 心脑血管疾病

Hp感染与心脑血管疾病的关系近年来也逐渐得到重视。Rajesh V等通过大量研究发现，细胞毒素相关蛋白A（Cag-A）阳性幽门螺杆菌与心脑血管疾病如冠状动脉粥样硬化、冠心病、高血压和中风之间呈正相关。Cag-A阳性的Hp感染常导致高同型半胱氨酸血症、高凝血能力、糖代谢障碍和血管内皮功能受损，继而引发动脉粥样硬化、高脂血症和全身脂质代谢紊乱，从而成为心血管疾病的重要发病机制[5]。

2.3 肝胆疾病

Hp感染引起的胃肠道疾病可间接引起慢性肝炎、慢性胆管炎和肝硬化等肝胆疾病，甚至会使原发肝胆疾病病情恶化[6]。Joanna P等通过对147名肝硬化患者进行Hp检测，发现46.9%的患者存在Hp感染。

2.4 肿瘤发生

Hp感染导致全世界癌症相关死亡的最高比例，因此被归类为I组致癌物。慢性Hp感染通过对细胞内信号的调控，引起胃上皮细胞的遗传不稳定，并影响DNA损伤修复系统，促进了胃上皮细胞的肿瘤转化[7]。因此，Hp感染始终被认为是胃肠道重要的致癌因素。Magdalena Chmiela等通过实验动物中CagA的转基因表达证实了细菌蛋白的致癌潜力。近年来研究表明，Hp感染不仅可以引发胃肠道肿瘤的发生，还与其他部位的肿瘤密切相关，如肝癌、胆管癌等最为常见[8]。我国是肿瘤多发的大国，因此，明确Hp感染导致肿瘤发生的致病机制，明确其流行病学特点，预防和控制幽门螺旋杆菌等螺杆菌的感染等，对我国肿瘤的防治和居民卫生健康水平提升均有较大的积极作用。

3 Hp的治疗

3.1 常用药物治疗

3.1.1 质子泵抑制剂（PPI）：抑制胃酸分泌、抗生素增敏、糜烂溃疡愈合如艾司奥美拉唑、雷贝拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑等。

3.1.2 铋剂：抗生素增敏、根除率增高如枸橼酸铋钾、胶体果胶铋等。

3.1.3 益生菌：需与抗生素间隔2小左右使用如卫乐舒益生菌、舒克幽益生菌等。

3.1.4 抗生素：使用普遍，耐药性较强如阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、呋喃醛酮、四环素等。以上为常用的Hp感染治疗药物，往往需要根除Hp感染才能达到治疗目的，但由于抗生素等药物的普遍使用，使Hp耐药性渐强。因此，仅仅使用药物治疗并不能完全根除Hp，有效地治疗Hp感染。

3.2 治疗方案

单纯使用药物治疗并不能完全根除Hp感染，目前多采用联合用药治疗Hp感染，尤以三联疗法最为常见。近年来，Hp耐药性逐渐增强，特别是克拉霉素，三联疗法的根除率也逐渐下降，四联疗法逐渐取代三联疗法，因此寻找耐药性较低、根除率更高、疗效更好的治疗方案具有较强的现实意义和价值。

3.2.1 三联疗法（triple therapy）标准三联疗法为质子泵抑制剂（PPI）+克拉霉素+阿莫西林/甲硝唑，服用1～2周。治疗结束3～5周后可检测Hp根除情况[9]。但目前幽门螺旋杆菌的耐药性逐渐增强，根除率逐渐下降[10]。不少一线临床科室和研究者尝试改进Hp感染的三联疗法，如用阿莫西林克拉维酸钾替代阿莫西林或用替硝唑和庆大霉素替换克拉霉素和阿莫西林，经济费用较低且副作用较少，顺应性高。

3.2.2 四联疗法（quadruple chemotherapy）四联疗法即使用铋剂、质子泵抑制剂和2种抗生素联合根除Hp感染，常见配药方案为质子泵抑制剂（PPI）+铋剂+四环素+甲硝唑，服用2周左右。停药4周后，检测Hp根除情况[11]。根据一线临床试验研究显示，四联疗法治疗效果明显比三联疗法更为显著，并且可适用于对克拉霉素耐药性较强的患者。四联疗法可在患者溃疡伤口表明形成一层膜样结构，改善胃黏膜血液循环，刺激激素分泌，促进上皮细胞再生，还可以裂解清除Hp，降低Hp的耐药性，增强抗生素的治疗作用，有效治疗Hp感染[12]。

3.2.3 10日序贯疗法（sequential therapy）欧洲部分国家采用10日序贯疗法治疗Hp感染，主要方案为质子泵抑制剂（PPI）+阿莫西林，服用5天；继而使用PPI+克拉霉素+甲硝唑，服用5天。停药1月后，可检测Hp根除情况[13]。

3.3 中草药治疗

中医与西医相近，同样认为幽门螺旋杆菌为外来致病原，中医主张“清热解毒”“芳香化湿”来祛除病因，通过修复机体整体功能来根除疾病[14]。中医通过中草药治疗Hp感染，利用“清热解毒”“芳香化湿”等方法实现“治标”，抑制和杀灭Hp；利用理气和中、补脾益气等方法实现“治本”，促进胃黏膜愈合、止血，修复受损消化道功能，协调机体整体活动[15]。因此，目前常用的中草药以清热解毒药、芳香化湿药、健脾和中药物为主，如大黄、蒲公英、黄连、金银花、甘草等。

3.4 行为干预治疗

采取心理干预与饮食护理等行为干预治疗措施可矫正患者自我行为，改善认知，提高患者自我效能感，使其更加积极地接受抗Hp感染治疗；饮食护理能有效增强患者体质，增强对Hp感染的抵抗力，对预后及避免再次感染有重要意义。主要的行为干预措施包括健康教育、心理干预、饮食和生活习惯干预等[16]。

3.4.1 健康教育健康教育以Hp感染患者为主体，从主观认知水平上对患者进行治疗，通过提高患者对Hp的认知度，掌握Hp相关习性和特点，正确并按时服药，积极进行体育锻炼，增强体质，有利于促进感染的治疗以及预防交叉感染和再次感染[17]。

3.4.2 心理干预现代医学和心理学研究表明，心理因素对健康以及疾病的发生发展具有一定的影响[18]。Hp感染患者往往会表现出自我消沉、焦虑、抑郁，对治疗丧失信心，从而影响感染治疗的进程。在进行对症治疗的同时，心理干预治疗能够使Hp感染患者改善心理状态，使症状快速缓解，并缩短住院时间，促进康复[19]。

3.4.3 饮食和生活习惯干预 Hp感染的途径是口-口途径、粪-口途径，因此在生活中预防Hp感染很有必要[20]。主要体现在饮食与生活习惯方面：（1）加强个人卫生，如消毒餐具，餐后漱口，勤洗手，实行分餐制等；（2）培养良好的生活习惯，早睡早起，加强体育锻炼、不吸烟、不嗜酒等；（3）多食用新鲜的蔬菜和水果，少食脂肪过多等油腻的食物。大量调查研究结果显示，通过对Hp感染患者进行饮食和生活习惯干预可有效矫正与控制患者的自我行为，提升自我效能感，进而积极进行抗感染治疗，提高治疗效果，促进预后[21]。