咳喘六味合剂及其组成抗哮喘作用研究进展※

杨帆平奚 燕李国文

（1 上海中医药大学附属普陀医院药物临床试验机构办公室，上海 200062；2 上海中医药大学附属龙华医院药剂科，上海 200032；3 上海中医药大学附属上海市中西医结合医院药剂科，上海 200082）

哮喘是一种常见的呼吸道病症，主要由免疫介导引起气道反应性增高，形成慢性气道炎症，在不同的国家中有1%～18%的人群受到侵袭[1]。哮喘病发时可表现出喘息、气短、胸闷或咳嗽等多变性的症状，不定时发作且常在清晨或是夜晚变得严重。

据报道，在过去的40年中，全球哮喘的发病率一直往上急速升高。全世界哮喘患者现已突破3亿，其患病率每十年增加50%[2]。目前世界各国都把哮喘列入需重点关注的严重疾病，各个年龄段的人群都有可能受到哮喘的威胁，尤其是儿童。据一项2014年的统计，世界各国13～14岁孩童的哮喘患病率在5%～20%，且有部分增长的趋势[3]。据世界卫生组织的统计报告，每年有25万人死于哮喘，不管是个人还是国家在哮喘方面的医疗支出都是巨大的负担。近二十年来城市化进程使得发展中国家的哮喘发病率快速上升。环境污染严重和人口增长迅速是哮喘高发病率的关键因素[4]。中国的受累人数在2015年就已经达到了3000万[5]。像北京、上海等大城市对于哮喘的控制与以往相比有很大的进步，但就全国范围来看当前的哮喘控制仍达不到国际指南的标准[6]。

哮喘一直受到科学界和医学界的关注，相关研究也不断进行着。但是人类为何发病、怎么发病至今没有得到肯定的回答，涉及的相关问题较为复杂。目前可以得到证实的是哮喘的病发同多基因遗传密切相关[7]。据临床流行病学调查发现，患有哮喘病史的人群其家族成员中有过哮喘或是过敏性疾病存在相当大的比例[8]，这说明家族史是哮喘病发不可忽视的危险因素，过敏性疾病也会导致哮喘发病率增加。空气中污染物的吸入、天气变化、病毒性呼吸道感染、食物、药物或是运动也会诱使哮喘病发。现在变态炎症学说、气道炎症学说、神经-受体失衡学说及心理情绪因素等被认为是引起发病的原因，而Th1/Th2亚群比例失衡和功能失调被认为是哮喘发病的关键环节，不同类型的外界刺激引发机体不同类型的免疫防御，引起Th0细胞向Th2分化亢进[9]。

根据症状表现可将哮喘分为急性发作期、慢性持续期和临床缓解期[10]。阶梯药物疗法是西医规范化治疗，在急性发作期的药物主要是控制症状，常用的药物有β2肾上腺素受体激动剂、茶碱类药物、抗胆碱药物、糖皮质激素以及控制感染的抗生素。在临床缓解期首选用吸入性糖皮质激素（ICS）、长效β2肾上腺素受体激动剂等。吸入糖皮质激素被公认为是用于治疗轻度和中度哮喘的主要手段[11]，但是每天需限量使用，且不宜长期使用。通过长期的、大量的临床实践运用，以及哮喘病人的切身感受，表明中医药更具有优势。不仅有着和西药相似的治疗效果，而且可以减少复发、巩固疗效、消除病因，甚至完全撤除激素。

1 处方组成及组方特点

咳喘六味合剂由麻黄、附子、细辛、桃仁、黄芩及虎耳草组成，是上海市龙华医院院内制剂。由名中医吴银根教授通过对麻黄附子细辛汤的药味增添而成，是其本人在50余年临床治疗中，以中医整体思维结合疾病本质创立出的药剂。该方温阳抗寒、化痰平喘，对证属肾阳虚寒型哮喘具有不错的治疗效果[12]。

吴银根教授一直从事于呼吸系统疾病的防治、科研工作，尤其在支气管哮喘的治疗上有着独到的见解，善于从古籍中寻找经典验方，结合病机病因，针对性地用药治疗。对于哮喘发作，患者喘息、痰鸣、咳嗽等症状，吴老认为致病的根本原因为寒体和寒邪。寒体是指病患自身阳虚寒盛，或是先天禀赋不足，或是年老久病亏虚；而寒邪则是指阴寒之邪侵入人体，包括外受风寒，过食寒冷之物，过劳损耗阳气等。寒体为内因，寒邪为外因，内外因常相互交杂，互相影响，亦使得哮喘反反复复，病程延绵；痰作为哮喘发作的主要病理因素，宿痰伏肺则致肺、脾、肾三脏失调，故哮喘病位在肺，实际却是与脾肾息息相关，而又以肾为根本。因此脾肾阳虚是哮喘病发关键，肾阳不足始终贯穿于哮喘的发生与发展[13]。另一重要致病因素则为“久病必瘀”——瘀血，气机阻滞易致痰阻于络，进而产生瘀血，而后血瘀又致气的升降出入失常，久之形成恶性循环。

审证立法当以祛除邪实，温补肾阳[14]，吴老推崇温补命门，又善于以麻黄为主药辨治哮喘[15]。咳喘六味合剂方以辛温大热的附子、麻黄为君药，附子乃命门主药，补先天命门真火，麻黄被誉为“喘家圣药”，专入肺经，二药相合取其温肾补火、温肺散寒、宣肺平喘之功；又附子得麻黄，温补里阳而不恋邪气，有扶正助表、鼓邪外出之能[16]。细辛散寒力胜，助附子温经散诸疾之冷，桃仁活血化瘀、润肺降气，二者共为臣药。佐以黄芩、虎耳草清肺化痰，不仅能制辛热之药太过，还可兼顾病机转化。全方标本兼治，温寒并用，宣肃共施；一方面根除了久存于患者体内的痰湿，一方面又扶正补虚、振奋肾阳，是对于中医“治病求本”思想的充分展现[17]。

2 咳喘六味合剂抗哮喘作用现代研究

咳喘六味合剂作为院内制剂，在西医常规治疗的基础上联合使用，对寒哮型哮喘有不错的效果，且没有明显的不良反应发生[18]。对于寒哮型哮喘患者，咳喘六味合剂不仅能改善一些中医证候，提高ACT评分，而且能降低外周血IL-8mRNA、PDCFG-βmRNA的表达，升高IL-10mRNA的表达[19]。已有临床研究结果显示[20]，该方治疗175例哮喘患者，总有效率为91.4%，显效率为52.6%，优于西药组（氨茶碱+酮替芬），对咳、痰、喘三项主症亦有明显的改善功能，且能显著提高哮喘患者的通气功能指标（FEV1.0%、V50、V25）。另有临床研究显示[21]，沙美特罗替卡松粉吸入剂与咳喘六味合剂联用，对哮喘慢性持续期也可获得令人满意的疗效， FVC、FEV1、PEF等肺功能指标的改善优于其单用。

咳喘六味合剂可以显著减少患者肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞、嗜酸细胞阳离子蛋白（ECP）及毒蛋白的含量，显著降低血浆血栓素B2（TXB2）、白三烯C4/白三烯D4（LTC4/D4）含量水平[22]；咳喘六味合剂能通过降低嗜酸性粒细胞数量及肺组织中IL-4、IL-5mRNA的表达，改善大鼠气道炎症及气道高反应[23]；或是通过上调肺组织中炎性因子IFN-γmRNA的表达，降低IL-13及IL-17mRNA的表达，起到控制哮喘发病的作用[24]。其还具有类似激素样的抗炎作用[25]，可能是通过肺组织中FasL、Fas表达的提高，Bcl-XL表达的降低，来使得早期肺组织内嗜酸性粒细胞（EOS）凋亡率增大，EOS数量变少；并降低血管内皮细胞表达VCAM-1的水平，阻止了气管内EOS与内皮细胞的黏附和跨内皮移动[26]。通过最新的基因技术研究观察[27]，发现咳喘六味合剂治疗哮喘作用途径，不仅涉及到了免疫反应、炎症反应，还与气道重塑、钙离子通道等功能相关，这体现出了中药制剂多靶点、多途径治疗的特点。

3 咳喘六味合剂各味中药抗哮喘特点分析

3.1 附子 附子辛、甘，大热；归心、肾、脾经，功于回阳气，散阴寒，逐冷痰。上助心阳、中温脾阳、下补肾阳。附子是中医中药治疗难治性哮喘的良将[28]，哮喘痰饮患者当用温里药激发、推动阳气[29]。饮为寒邪，得温则行，得寒则聚。附子能补、能燥、能行、能散，直中肾、脾、肺三脏。相关实验证实[30]，温阳补肾可以调节Th1/Th2的比例和功能的失衡，从而改善气道炎症。附子的化学成分主要含有生物碱，以及黄酮、皂苷、多糖、脂肪酸等[31]。去甲基乌头碱作为附子的药效成分，是很好的β2-肾上腺素受体激动剂，能提高抑制性T淋巴细胞功能，起到缓解支气管狭窄的功效[32]。

3.2 麻黄 麻黄辛、微苦，性温；归肺、膀胱经，功于温散寒邪，宣通肺气，为肺经专药。麻黄中的化学成分以生物碱为主，包含10多种生物碱化合物[33]，而麻黄碱为其中的主要有效化学成分，其次为伪麻黄碱；其余有挥发油、有机酸、黄酮及多糖类成分。生物碱和多糖组分被认为是麻黄平喘的物质基础[34]，其平喘作用可持续较长的时间。现代药理学证实[35]，麻黄碱可直接兴奋支气管平滑肌细胞的β受体，激活腺苷酸环化酶，升高细胞内和血浆环磷酸腺苷（cAMP）水平，舒张支气管平滑肌。其控制哮喘的作用机制可能是以下途径[36]：一是促进去甲肾上腺素和肾上腺素释放，间接发挥肾上腺素作用；二是直接兴奋α-受体，使末梢血管收缩而缓解支气管黏膜肿胀，直接兴奋β-受体，使支气管平滑肌松弛；三是阻止过敏介质的释放；四是抑制抗体产生。相关动物实验发现[37]，不同剂量的炙麻黄、麻黄均可抑制哮喘模型大鼠BALF中嗜酸性粒细胞、白细胞、中性粒细胞的升高，调节IL-4、IL-13、IFN-γ等炎症因子的表达，而麻黄水提物雾化吸入可以减轻哮喘小鼠气道炎症，对支气管肺组织中IL-3、Eotaxin蛋白的表达具有显著抑制作用[38]。

3.3 细辛 细辛辛散温通，入脾、肾、心经。既能外散风寒而解表寒，又能内化寒饮而止咳喘，芳香走窜，通彻上下内外，散寒力胜。细辛主含挥发油成分，用CO2超临界提取，GC/MS方法共分离鉴定出29种化合物[39]。全草并含16种以上氨基酸及钠、钾、镁、钙等多种无机元素。细辛中的挥发油成分可明显对抗由组胺、乙酰胆碱引起的支气管痉挛[40]。有研究发现[41]，细辛的主要成分之一——三甲基苯丙烯有抗变态反应作用，能扩张致敏模型豚鼠的支气管平滑肌，抑制5-HT对NE的舒张。细辛、麻黄相配，能起到协同扩张支气管的作用。

3.4 桃仁 桃仁苦、甘平，入心肝血分，善苦泄破瘀，润燥滑肠，又能润肺降气而止咳平喘。主要含有脂肪油、苷类、甾醇、黄酮及糖类，脂溶性成分约占到桃仁干质量的50%[42]。此外还尚含磷脂、蛋白质、微量元素等。苷类成分以苦杏仁苷为代表，水解后会产生氢氰酸和苯甲醛，小剂量就可抑制组织内呼吸，促使呼吸运动趋于平静、缓慢[43]，用治咳嗽气喘。

3.5 黄芩 黄芩苦寒，入肺、胃、胆、大肠经。尤善清泄上焦火，又能消痰利气，定咳喘。黄芩主含黄酮类成分，并含挥发油、萜类化合物、氨基酸、β-谷甾醇、微量元素等[44]。黄芩苷可以显著抑制以IL-4为代表的Th2细胞因子的表达水平，一定程度上逆转Th1/Th2的失衡[45]。也可明显抑制致敏豚鼠离体肺灌流释放慢反应物质（SRS-A），这种物质的结构和生物活性被证实与白三烯极为相似，并能显著抑制肥大细胞释放组胺[46]，而且对肥大细胞的细胞膜有保护作用，增加膜的稳定性。其作用与色甘酸钠相似，但无恶心、气急、胸闷等不良反应[47]。

3.6 虎耳草 虎耳草辛、微苦，性寒，归肺、脾、大肠经，功效祛风、清热解毒，属于民族医药，未被《中国药典》收载，只收录于贵州省地方药材标准。虎耳草广泛分布于中国的西南、华南地区，生于林下、灌丛、草甸、荫湿的岩隙中，多用作为景观盆栽供观赏。现有研究已发现其乙醇提取物中含有多元酚、黄酮、有机酸等多种成分，而石油醚和乙酸乙酯从中分离得到β-谷甾醇、胡萝卜苷、没食子酸、槲皮素、岩白菜素等10个化合物[48]，其中岩白菜素具有镇咳祛痰的作用，可以改善FVC、FEV1等肺功能指标[49]。乙酸乙酯提取虎耳草有效部位，发现对氨水引起的小鼠咳嗽，可明显延长咳嗽潜伏期且2 min内的咳嗽次数与其他组相比最少[50]；虎耳草的止咳作用被认为不仅与岩白菜素有关，也与其含有的其他成分相关[51]，需要进一步的深入研究。