前列腺癌手术的再认识

吴水清 徐冉 王荫槐

1867年，Vienna’s Billroth首次报道了世界第一例经会阴的前列腺癌根治术，接着Millin于1945年首次报道了耻骨后途径的前列腺癌根治术，并于1980年被Patrick Walsh等提出为局限性前列腺癌治愈性治疗的金标准[1]。目前，前列腺癌根治性切除术仍然被认为是治愈局限性前列腺癌的最有效方法之一，近年来也有学者认为前列腺癌寡转移患者也可通过根治性手术获益[2]。前列腺癌根治术的主要术式有开放性经会阴、经耻骨后前列腺癌根治术，腹腔镜下前列腺癌根治术(laparoscopic radical prostatectomy， LRP)，机器人辅助下腹腔镜前列腺癌根治术(robot-assisted laparoscopic prostatectomy， RALP)。根治术的内容主要包括完整的前列腺切除、膀胱尿道吻合及盆腔淋巴结清扫术(pelvic lymphadenectomy， PLND)，其中关于前列腺癌根治术中的RLND的相关内容目前尚存在争议[3]。本文将通过复习相关文献及更新的国际指南对前列腺癌手术相关的内容进行总结。

一、前列腺癌手术适应证的变化

1.年龄与健康状况：2014版《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》中指出，尽管前列腺癌根治术没有硬性的年龄限制，但应充分告知患者，70岁以后伴随年龄增长，手术并发症及死亡率也会增加[4]。在2018最新版的欧洲泌尿外科协会(European Association of Urology， EUA)的前列腺癌疾病诊治指南中也强调了前列腺癌根治术相关的并发症与增高的非前列腺肿瘤相关的死亡率密切相关，同时术前估计前列腺癌患者的预期寿命在前列腺癌根治术的决策制定中具有重要的作用。2018版EUA指南中还推荐了用于患者健康状况评估的Geriatric 8(G8)工具[5]，如果G8分值>14或者患有老年性相关疾病，但通过处理后纠正的老年患者，可同样考虑前列腺癌根治术。但是，如果前列腺癌患者的G8评分所得分值≤14，则应对患者的身体状况进行全面评估，包括营养状况、伴随疾病、认知及体力功能等方面的情况，因为G8分值≤14与前列腺癌患者的3年死亡率明显相关。因此，2018版EUA指南依然推荐预期寿命≥10年的前列腺癌患者进行前列腺癌根治术；对于身体状况较差的患者，如果通过干预后可逆转患者的身体条件，仍然可推荐前列腺癌根治术。因此，在施行前列腺癌根治术前，年龄不是硬性限制，需充分考虑患者的预期寿命及健康状况，对于身体条件较差，积极干预后预期寿命超过10年的患者，也可建议行前列腺癌根治术。

2.临床分期：2014版《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》推荐临床分期T1～T2c、T3a的患者进行前列腺癌根治术；肿瘤未侵犯尿道括约肌或肿瘤体积相对较小，未与盆壁固定的T3b～T4期患者可考虑进行前列腺癌根治术辅以综合治疗；对于PSA>20或Gleason评分≥8的高危局限性前列腺癌患者，在进行前列腺癌根治术后可给予其他辅助治疗。最新的美国泌尿外科协会(AUA)及EUA指南中指出，前列腺癌根治术主要依据患者术前的风险分级，并非对所有局限性前列腺癌患者推荐行前列腺癌根治手术。其中对于中高危的前列腺癌患者，强烈推荐行前列腺癌根治手术，而对于极低危组的前列腺癌患者，首选主动监测，对于低危组可选择性的推荐前列腺癌根治术或放射治疗[6]。近年来，也有学者提出对一定条件的前列腺癌合并寡转移(骨转移灶≤5处)的患者进行前列腺癌根治术，患者可在短期随访中取得较好的肿瘤预后[7-8]。Gandaglia等[9]纳入11例前列腺癌合并骨转移的患者施行了前列腺癌根治术，其中有10例患者术后进行了内分泌治疗，术后随访时间长达63个月，随访结果提示7年的无进展生存率和肿瘤特异性生存率分别为45%和82%；Jang等[10]的研究纳入79例前列腺癌寡转移的患者，其中38例行前列腺癌根治术(术后有28例患者进行过辅助内分泌治疗，7例患者进行过辅助放疗，15例患者进行过挽救性放疗)，另外41仅行内分泌治疗，研究结果表明相对于单独的内分泌治疗，前列腺癌根治术可显著延长47个月的无进展生存率。但也有学者指出并不是所有合并寡转移的前列腺癌患者都可以从前列腺癌根治术中获益，手术可能导致更高的肿瘤特异性致死率[11]。此外，目前相关的研究纳入的病例数较少，难免存在研究偏倚。因此，目前尚缺乏足够的证据来支持前列腺癌根治术可以给前列腺癌寡转移患者带来更长的总生存时间及更高的生活质量，尚需前瞻性、大规模、多中心的临床证据来支持。

二、前列腺癌手术相关的再认识

1.手术方式：目前前列腺癌根治术的方式主要包括开放式、LRP及RALP。近年来，随着机器人的不断引进，且机器人在盆腔手术缝合中具有明显的优势，RALP逐渐成为前列腺癌根治术中主要的手术方式之一。在最近的一项随机Ⅲ期临床研究中，326例患者纳入研究并随机分为开放式耻骨后前列腺癌根治术或RALP，研究结果表明，RALP可显著降低前列腺癌患者的术中出血量及平均住院时间，但在患者早期功能恢复及肿瘤预后中并无显著优势[12]。目前关于不同手术方式在前列腺癌根治术中作用的长期随访结果的相关研究相对缺乏[13-14]，但一般认为，无论哪种手术方式，术者的经验越丰富，阳性切缘率越低，肿瘤治愈率就越高，前列腺癌根治术后患者的并发症发生率也会越低[15-16]。在早期的一项纳入非随机对照试验的系统评价及Meta分析中，RALP相对于LRP，可降低术后病检切缘阳性率，同时还可降低围手术期的并发症，但并没有足够的证据证明患者在术后的早期功能恢复及肿瘤相关预后方面存在差异[17]。但最近一项纳入2项随机对照试验的系统评价及Meta分析结果提示，相对于LRP，RALP在前列腺癌根治术后患者勃起功能、尿控功能恢复方面具有明显的优势[18]。总之，随着RALP技术的推广及应用，越来越多的临床研究提示RALP相对于传统的开放式、LRP可使前列腺癌根治患者在围手术期以及短期的功能恢复中有优势，但在肿瘤相关预后、长期的功能恢复及患者的生活质量方面，不同手术方式之间的对比结果尚不明确[19]。因此，目前尚没有足够的证据充分证明其中的一种手术方式有明显的优势。但根据我们的经验，RALP在前列腺癌根治术中缝合中具有明显优势，可缩短手术时间，降低手术难度，在患者早期的功能恢复方面也具有明显优势。

2.淋巴结清扫术：前列腺癌根治术的手术切除范围包括完整的前列腺、双侧精囊和双侧输精管壶腹段、膀胱颈部[4]。但关于前列腺癌根治术后是否常规进行PLND以及清扫的范围尚有争议。2017版AUA指南的专家观点指出任何局限性前列腺癌在进行前列腺癌根治术中可考虑PLND，尤其推荐用于中危或高危的前列腺癌患者，但需提前告知PLND后常出现淋巴漏及对应的治疗。但最近也有证据提示PLND并不能改善患者的肿瘤相关指标及预后，不具有治疗效应，且通常无法完全清除所有的淋巴结[20-21]。在2018版EUA指南中提到，大多数学者接受扩大的淋巴结清扫术(ePLND)是提供肿瘤分级及预后信息不可替代的方式，ePLND清扫的淋巴结范围包括髂外动静脉、髂内动脉、闭孔神经及闭孔筋膜处的淋巴结[22]。术前可通过Briganti算法及Roach公式计算淋巴结的转移风险，如果转移风险超过5%，则提示可能需要进行ePLND[23-25]。另外，也有学者提出，可通过检测前哨淋巴结来初步判断淋巴结的转移情况，敏感度可高达95.2%，但由于前哨淋巴结活检缺乏高质量的证据，难以定义及标准化，故前哨淋巴结活检在ePLND中的应用目前仍处于实验阶段[26-27]。

3.血管神经束的取舍：前列腺癌根治术中血管神经束的保留(nerve-sparing surgery， NVS)可使50%～95%的患者术后可能勃起，从而提高总体生活质量[28-29]。2017版AUA指南强烈推荐医生应告知患者行保留神经的前列腺癌根治术相对于非保留神经的手术勃起功能恢复更佳。对于临床分期为中低危、术前有性功能的患者可考虑采用筋膜间技术或筋膜内技术进行保留双侧神经血管束，其中筋膜间技术是最常采用的保留勃起神经的技术。对于临床分期为cT1～cT2a且12点前列腺穿刺活检≤3点阳性的患者，可选择行筋膜内保留神经的前列腺癌根治术[30]。但在2018版EUA指南中指出，任何临床分期T2c期以上或任何Gleason评分>7的前列腺癌患者为NVS的明确禁忌证，对于不需要保留神经血管束的患者，可采用筋膜外前列腺癌根治术。最近，有学者提出术前可通过运用特殊的算法来预测前列腺包膜外转移的风险，从而有助于术者在术前决定是否施行NVS[31]。如果在术中怀疑肿瘤残余，则不能施行NVS，必要时可通过术中快速冷冻切片来协助判断[32]。

4.新辅助内分泌治疗：前列腺癌根治术前的新辅助内分泌治疗的必要性也是个有争议的话题，一些随访时间较短的临床随机对照试验及相关的系统综述提示，术前3个月左右的新辅助治疗可降低肿瘤的分期，减少阳性切缘率及阳性淋巴结的发现。但是，最近的4个前瞻性临床随机对照试验结果提示，相对于单纯的前列腺癌根治术，联合3个月新辅助治疗的前列腺癌根治术在长期的随访中并不能显著降低患者的PSA复发率及提高患者的肿瘤特异性生存率。因此，在2017版AUA及2018版EUA指南中都不推荐在前列腺癌根治术前单纯使用新辅助内分泌治疗。但我们认为，在临床实践中对于部分高危、前列腺体积明显增大的局限性前列腺癌患者，术前的新辅助内分泌治疗有助于缩小肿瘤体积，减少手术过程的难度及切缘阳性率，从而使患者从中受益。

三、前列腺癌根治术治疗目标的取舍

无论选择何种手术方式，术中是否进行PLND以及是否保留神经血管束，前列腺癌根治术的最理想的目标是达到在尽可能切除肿瘤(瘤控)的前提下，注意保护患者的控尿及性功能相关的肌肉、神经血管束。其中患者术后的尿控功能与术中仔细的膀胱颈游离、侧血管蒂及神经血管束、前列腺尖部的处理以及膀胱颈的重建、膀胱尿道连续性的恢复技术明显相关；而患者的术后性功能恢复与术中的淋巴结清扫、侧血管蒂及神经血管束、前列腺尖部的处理以及膀胱尿道吻合都有重要联系。对于中低危的前列腺癌患者，前列腺癌根治术的终极目标是实现“瘤控”、“尿控”以及“性功能”的“三连胜”，而对于高危的前列腺癌患者，神经血管束往往受到肿瘤侵犯，为了遵循手术治疗的无瘤基本原则，在保住“瘤控”的前提下，不考虑进行NVS，需舍弃“性功能”，但可尽力通过手术技巧保护好患者术后的“控尿”功能。为了尽可能的达到“瘤控”的目的，对于根治术后病检结果为pT3a或检出淋巴结阳性转移(N1)的患者，术后可给予辅助内分泌治疗或辅助放疗来尽可能的控制肿瘤，从而使患者的生存受益。

四、总结

近年来，随着科技的发展及人类平均寿命不断延长，年龄限制已不是前列腺癌根治术的硬性要求。前列腺癌根治术已不再强烈推荐于低危的前列腺癌患者，前列腺癌根治术目前主要强烈推荐用于中高危的局限性前列腺癌患者，局部淋巴结转移患者也可推荐前列腺癌根治术，并且已有相关的国内外研究表明其在合并骨寡转移的前列腺癌患者中的应用可使患者生存受益，给转移性前列腺癌患者的治疗带来福音。由此可见，前列腺癌根治术的手术适应证在不断地扩展，部分原认为不适宜手术的前列腺癌也可考虑手术治疗。RALP相对于传统的经耻骨后前列腺癌根治术及LRP，短期的随访研究表明其在患者尿控、性功能的恢复等方面有优势，但长期随访的对比结果尚不明确，故RALP尚不能完全取代经耻骨后前列腺癌根治术或LRP；但RALP在前列腺癌根治术中的缝合、缩短手术时间等方面具有明显优势。对于中高危的前列腺癌患者，可通过术前计算淋巴结转移风险，如转移风险>5%，可推荐患者行ePLND。局限性前列腺癌根治术中施行NVS可提高患者的生活质量，但如怀疑肿瘤有侵犯或转移，则需切除神经血管束。不推荐在前列腺癌根治术前常规进行3个月的新辅助内分泌治疗，但对于部分前列腺体积明显增大的高危局限性前列腺癌患者，可考虑行新辅助内分泌治疗缩小肿瘤体积，降低手术难度及阳性切缘率。