慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暂停的研究进展

叶晓芳 朱光发

阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）和慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）都是常见的肺部疾病。COPD和OSA的共同存在定义为重叠综合征［1］，1985年，Flenley第一次提出这个概念，并且认为重叠综合征的临床特点、预后、病程进展以及治疗方案等都与单纯OSA或COPD患者有不同之处［2］。这两种疾病是如何互相影响的？何时有协同作用？针对由严重程度不同的COPD和OSA构成的重叠综合征，个体化治疗如何体现？目前仍存在诸多疑惑。

1.定义与流行病学

重叠综合征的诊断必须同时满足COPD和OSA的诊断标准，COPD为：肺功能FEV1/FVC＜70%，且支气管舒张试验阴性。OSA定义为：间断的上气道气流停止，导致反复发生的低氧血症和微觉醒。呼吸暂停低通气指数（AHI）≥5次/h。需要注意的是，诊断重叠综合征的标准通常采用的是COPD合并OSA而不是合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）。OSAHS与OSA的区别在于OSAHS患者在AHI≥5次/h的同时，需要伴有嗜睡和低通气等表现，在成年人患病率为2%～4%；而单纯OSA（AHI＞5次/h）的人群患病率可以高达29%。研究显示，在COPD和OSA之间有明确的相关性［3］。虽然一些学者认为COPD患者合并OSA的发病率比普通人群高，但是目前越来越多的研究资料显示，COPD合并OSA的发病率与普通人群相似，而OSA患者中COPD的发病率约为11%［4-5］。一项最新的发病率调查显示，重叠综合征在普通人群和住院患者中并不常见（1.0%～3.6%），但在诊断为OSA的患者中发病率从7.6%～55.7%不等，诊断为COPD的患者中发病率从2.9%～65.9%不等［6］。另有两项研究发现，在严重COPD和因COPD恶化而住院的患者中，重叠综合征的发病率可以超过50%［7］。

OSA与COPD的关系在过去的20年里已经被许多研究探讨过，但由于研究方法上的差异，睡眠监测记录技术和研究人群水平的差异，疾病定义以及研究发展的变化，导致比较不同研究之间的流行病学是很难的。目前，尚缺乏关于重叠综合征发病率的大规模流行病学研究。在OSA和COPD之间是否存在某种病理生理学的相关性目前仍是一个谜。OSA和COPD的流行病学关系及其相关结果仍然是一个重要的课题。

2.慢性阻塞性肺疾病和阻塞性睡眠呼吸暂停之间的相互作用

COPD可以有两种临床表型。一种是主要以肺气肿为表现的，症状包括体重指数较低，呼吸困难，肺的过度膨胀而气体交换相对良好。另一种是主要以慢性支气管炎为表现的，症状包括过高的体质量指数，反复咳嗽，肺心病、右心力衰竭的表现。最近有证据表明，过度膨胀的肺通过降低睡眠时上呼吸道的临界关闭压力来控制阻塞性睡眠呼吸暂停的发展［8］。另外一项对胸部进行CT扫描评估肺气肿程与AHI关系的研究中发现，严重COPD患者肺气肿的严重程度与AHI呈反比。相反，主要以慢性支气管炎为表现的COPD患者患OSA的可能性更大。原因考虑这部分患者BMI较高，肺心病的发生率较高，同时呼吸驱动力较低，容易发生低氧血症和高碳酸血症［9］。

COPD患者吸入皮质类固醇治疗，会对上呼吸道肌肉功能产生影响，降低上呼吸道临界关闭压力，可能会导致睡眠障碍，以及打鼾的风险增加［10-11］。COPD患者的睡眠质量通常较差，REM期和慢波睡眠减少，这可能导致白天疲劳与嗜睡，也可能降低生存期［12-13］。已证实COPD的睡眠障碍与肺功能的恶化，日间活动耐量下降有关。动物研究证据表明，慢性间歇性缺氧通过诱发炎症和氧化应激导致小鼠肺部损伤，提示OSA导致COPD的可能发病机制，会加剧COPD患者的气道炎症［14-15］。

3.临床表现

（1）夜间低氧血症 在大多数研究中，重叠综合征患者的平均外周血氧饱和度（SpO2）的下降明显高于OSA患者。重叠征患者的SpO2＜90% （T90）的总睡眠时间显著增加［3］。睡眠效率与OSA患者相比显著降低［16］。目前有一系列研究阐述了3个可能引起夜间低氧血症的机制：肺泡低通气，通气-血流比例失调，呼气末肺容积的减少［17］。

COPD患者的43%存在不同程度的睡眠障碍，其中最显著的睡眠异常是夜间血氧饱和度的下降。即使不存在上气道的阻塞，仍有27%～70%的COPD患者（清醒时氧饱和度在90%～95%），会在夜间睡眠时出现血氧饱和度的下降，特别是在快速动眼（rapid eye movement，REM）相［18］。 一项来自于睡眠健康中心的研究显示，COPD的严重程度（无论FEV1值的大小）并不影响睡眠的质量，在睡眠结构上差异无统计学意义［4］。同时还发现，重叠综合征患者和单纯COPD的患者比较，前者有更高的Epworth睡眠得分，更少的睡眠时间和更差的睡眠质量，以及更高的微觉醒指数；而在重叠综合征和单纯OSA患者的比较中发现，这种差别是很细微的。推断出COPD患者的睡眠质量与OSA是否存在相关，而和气道阻塞的严重程度无关［4］。

OSA的核心问题是间歇性的夜间氧饱和度的降低与呼吸暂停和低通气。COPD患者也可以发生间歇性缺氧，尤其是在REM睡眠期间［19］。重叠综合征患者表现出更为严重的外周血氧饱和度的下降，很可能是重叠综合征患者本身氧分压基线较低的结果，导致呼吸暂停或者低通气时血氧饱和度的进一步降低。

夜间低氧血症导致了肺动脉高压以及各种心律失常的发生，所以夜间低氧血症是COPD患者病死率升高的危险因素，并且能够解释为什么许多COPD患者死于夜间［20］。研究指出重叠综合征患者与单纯COPD或者OSA患者比较，更容易出现低氧血症，并且夜间低氧血症更为显著的（4）。

（2）肺动脉高压 重叠综合征患者即使不存在严重的气道阻塞，也会出现肺动脉高压的情况。有研究结果显示，在FEV1/FVC接近60%的重叠综合征患者中，就可以出现显著的低氧血症和肺动脉高压的形成［21］。而单纯COPD患者，一般只有在严重气道阻塞（FEV1＜50%）导致显著低氧血症时才会出现肺动脉高压。OSA患者的16%存在肺动脉高压，而重叠综合症患者的86%存在肺动脉高压［22］。OSA的严重程度（AHI、最低血氧饱和度）与肺动脉高压的出现没有明确相关性。仅仅存在夜间血氧饱和度下降的COPD患者，与肺动脉高压的出现也没有明确相关性［21］。同时存在的OSA和COPD可能会对肺血流动力学产生协同作用，从而导致右心室功能障碍。有研究表明，重叠综合征患者的肺动脉高压程度要高于单独的OSA患者，与单独的COPD患者相比，重叠综合征与增加的右心室负荷及右室重塑有关［23］。

（3）死亡的危险因素 但目前为止，关于重叠综合征患者病死率的研究还不完善。对于重叠综合征患者来说，无论是COPD的存在，还是降低的FEV1或者吸烟史，都是OSA患者病死率升高的危险因素，COPD可以使OSA的病死率提高7倍［24］。一项超过9年的随访研究发现，没有经过持续气道正压通气（continous positive airway pressure，CPAP）治疗的重叠综合征患者的总病死率为42.2%，要明显高于单纯COPD组的病死率（24.2%），合并有OSA是COPD死亡的危险因素［25］。同时OSA可以增加COPD急性加重的次数，并且加剧肺功能的下降［26］，导致肺动脉高压和肺源性心脏病等心脑血管疾病的发生率增高，病死率更高［27］。但确切的机制目前尚没有研究证实。

4.临床建议

美国胸科协会/欧洲呼吸协会建议，对于那些轻度COPD但是存在肺动脉高压的患者，都应该去做多导睡眠监测［28-29］。认为那些GOLD定义为I或II级的COPD患者，睡眠质量的下降，睡眠结构的紊乱表现的并不显著，因此对于这些患者，只能通过多导睡眠监测才能合理评价是否存在睡眠障碍［30］。对于OSA患者，应该详细了解吸烟史并且对呼吸道症状进行系统回顾，这能够提示我们是否应该进行肺功能检查。当OSA患者存在白天低氧血症或者高碳酸血症时，应该进行COPD方面的相关检查。

关于重叠综合征的正确诊断有许多临床意义。首先，能提供关于预后的相关信息，以决定是否对潜在的相关疾病进行积极的干预治疗。其次，提醒睡眠技术人员在滴定CPAP治疗压力时，对于合并COPD的重叠综合征患者，压力大小的确定要基于口鼻气流以及血氧饱和度［31］。最后，提示临床医生采用超声心动图或右心导管等进一步检验方法评估肺动脉压力。

5.治疗进展

重叠综合征的治疗目标和COPD及OSA没有太大的区别。长时间维持血氧分压的正常，并且防止睡眠呼吸障碍的出现。

王 雪 男，1979年3月出生于辽宁省锦州市，现为中国科学院国家授时中心导航与通信研究室研究员.从事导航技术研究工作.

（1）控制体质量 减肥对于肥胖和OSA都是有好处的［32-33］。然而，COPD患者的体质量下降是和病死率相关的，并且认为恶液质状态是疾病恶化的开始表现之一。目前还没有研究推荐减肥的治疗适用于哪些重叠综合征患者。但是对于轻度COPD患者，节食和体育锻炼应该是有益的。

（2）氧疗 尽管吸氧可以改善睡眠质量，但单纯纠正夜间低氧血症（不存在白天低氧血症的患者），并不能显著改善肺血流动力学或降低病死率。目前也缺乏关于吸氧在单纯OSA患者中作用的相关研究。一项关于重叠综合征患者氧疗的研究结果显示，随着夜间血氧饱和度的改善，阻塞的持续时间从25.7s上升到31.4s，这就导致呼吸暂停末的二氧化碳分压从 52.8 mmHg（1mmHg=0.133kPa）升高到62.3mmHg，最终造成pH值的下降［34］。因此，认为单独氧疗是不适用于治疗重叠综合征患者。

（3）支气管扩张剂的使用 Artin等，研究了36例COPD患者（FEV1＜65%预计值），吸入异丙托嗅铵每天4次，4周后，夜间低氧血症得到改善，睡眠质量得到改善，整体的REM相时间延长。噻托嗅铵也能改善夜间低氧血症，但对睡眠质量的改善无明显作用［35］。长效的β受体激动剂也有上述类似的作用［36］。稳定期COPD患者口服强的松能改善夜间低氧血症，延长睡眠时间［37］。目前没有吸入皮质激素相关的研究，但我们仍期望也能有上述类似的益处。

（4）无创通气 虽然CPAP对重叠综合征患者的真正影响尚未通过随机对照试验确定，但目前公认的治疗OSA标准方法仍然是CPAP，而且也是治疗重叠综合征的可行手段。但单独使用CPAP可能不能完全纠正低氧血症，仍然需要氧疗［38］。有2项关于CPAP治疗重叠综合征的长期随访的研究。一项是巴西COPD患者长期氧疗（long-term oxygen therapy，LTOT）的经验。对有OSA症状的重叠综合征患者，单独接受LTOT治疗的5年生存期为26%，而LTOT联合CPAP治疗的患者为71%［39］。一项是西班牙患者的研究，结果显示重叠综合征患者与单纯COPD患者比较，CPAP治疗能减少额外的OSA死亡风险［25］。

有研究结果发现，人工调定的CPAP压力通常显著低于auto-CPAP的平均治疗压力［40］。由于重叠综合征患者肺残气量增高，若CPAP治疗压力过高，患者的反应性会高于单纯OSA患者，更容易产生呼吸不畅感，因此难以耐受CPAP治疗。我们主张使用人工调定CPAP压力治疗重叠综合征，特别是对一些抱怨治疗压力过高，不能耐受auto-CPAP治疗的患者，应考虑换用人工调定CPAP压力。通常情况下，CPAP治疗后呼吸暂停事件相关的低氧血症可得到纠正，然而重叠综合征患者即使呼吸暂停得到纠正，仍可能存在睡眠期间低氧血症，此时可在CPAP治疗基础上联合吸氧，以纠正夜间低氧血症。当需要较高的压力才能消除呼吸暂停事件时，或者重叠综合征患者不能耐受固定CPAP治疗时，可考虑用双水平正压通气治疗（Bi-Level Positive Airway Pressure，BiPAP）。近年来有学者提出高强度无创通气的概念，将初始 IPAP调定压力提高到 28 cmH2O（1cmH2O=0.098kPa），初步研究结果显示高强度无创通气比普通无创通气更能改善肺通气，降低二氧化碳潴留［41］。但目前关于BiPAP在重叠综合征患者中的作用还有待确认。

这些年关于稳定期COPD患者的无创通气（non invasive ventilation，NIV）受到了很大的关注，重叠综合征患者是使用NIV的理想人选。稳定期高碳酸血症COPD患者使用高强度的NIV和快速的呼吸频率（平均为21次/min），随机对照研究结果显示，肺功能和白天血气的改善很少甚至没有，而病死率得到了明显改善［42］。稳定期高碳酸血症COPD患者使用高强度的NIV和快速的呼吸频率（平均为21次/min）与历史对照组比较的研究结果显示，肺功能和白天血气以及病死率都有显著改善［43］。有研究发现在重叠综合征患者中，CPAP的使用时间长短和患者年龄可以作为病死率的独立预测因子。CPAP治疗的益处主要体现在心血管病死率的显著降低，而延长CPAP的治疗时间可以降低病死率［44］。在充分吸氧的基础上，长期NIV的治疗与长期CPAP的治疗，对重叠综合征患者的预后是否有差异性，目前尚不清楚。目前的争议是CPAP是否能够改善那些稳定期COPD患者白天的肺功能。

重叠综合征患者与存在同样程度的气道阻塞的COPD患者相比，有更显著的睡眠相关的血氧饱和度的下降。和单纯OSA患者相比，重叠综合征患者更容易出现高碳酸血症呼吸衰竭和肺动脉高压。在重叠综合征患者中，低氧血症，高碳酸血症、肺动脉高压在轻-中度气道阻塞的患者中就可以出现，这点与普通的COPD患者是明显不同的。重叠综合征的并发症的发生率和病死率大于单纯COPD或OSA患者。与未治疗的患者相比，重叠综合征患者的CPAP治疗可降低病死率。当评估一个OSA或COPD患者时，应该抱着高度怀疑的态度，寻找重叠综合征的诊断证据。如已知白天存在的高碳酸血症和肺动脉高压的患者，当只明确存在一种疾病（无论是OSA或COPD），我们都应该及时评估是否存在其他疾病的可能性。目前认为吸氧状态下的CPAP治疗仍然是重叠综合征的首选治疗。

仍然有许多待解的问题存在。未来需要大规模流行病学的研究，包括代表性样本选择和标准病例定义。什么程度的OSA和COPD患者具有临床相关性？比如说，COPD患者AHI多少的时候应该接受CPAP治疗？考虑到很多患有OSA的患者是没有症状的，那些没有阻塞性睡眠呼吸暂停症状的COPD患者什么时候需要接受多导睡眠的监测？OSA与COPD如何相互作用导致并发症的发病率和病死率增高？

目前重叠综合征的研究数量有限，需要大规模的前瞻性随机对照干预研究来确定重叠综合征的患病率、病因、临床特点、预后，以及导致病死率和发病率增加的潜在病理生理机制。