成纤维细胞生长因子21与冠状动脉粥样硬化性心脏病关系的研究进展

史雨晨 柳景华

冠状动脉粥样硬化性心脏病是严重威胁人类身心健康的心血管疾病。据WHO统计，冠状动脉粥样硬化性心脏病已成为导致人类死亡的最常见原因，超过所有肿瘤死亡人数总和，位列人类死因首位［1］。近年来，得益于对冠心病危险因素的强力干预和有效的二级预防，冠心病死亡率开始有所下降，寻找冠心病相关危险因素、预测标志物和防治措施，成为越来越多研究者的关注重点。

成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）是成纤维细胞生长因子家族一员，2000年，由Nishimura等［2］首先在小鼠肝脏组织中发现。早期研究显示，FGF21对冠心病已知危险因素，如糖尿病、高脂血症及肥胖等，均有调节作用［3］。新近研究发现，FGF21在大鼠心脏、血管等组织中亦有表达［4］。综合其具有调节代谢紊乱等冠心病高危因素的作用，有学者推测FGF21还可能在冠心病的发生发展中具有一定的保护作用。但目前有关FGF21与冠心病关系的研究尚处于初级阶段，故本文现就FGF21在冠心病中的可能作用综述如下。

1.成纤维细胞生长因子21与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是发生在大中动脉管壁的慢性、退行性病变，它是冠心病发生的主要原因。机体糖脂代谢紊乱和血管壁慢性炎症是导致动脉粥样硬化的最重要因素。新近研究显示，FGF21作为一个具有代谢调节功能的内分泌因子，不仅可以通过调节糖脂代谢、改善胰岛功能、抵抗慢性炎症等间接作用，亦可通过保护血管内皮功能、抑制内皮细胞凋亡、改善内皮型一氧化氮合酶功能障碍等直接方式，抑制动脉粥样硬化的发生与发展。

（1）成纤维细胞生长因子21与动脉粥样硬化的研究基础 在细胞水平研究中，柳景华等［5］对乳鼠心肌细胞和大鼠血管内皮细胞进行实时定量PCR检测发现，FGF21在大鼠心肌细胞与血管内皮细胞均有表达。在随后的动物水平实验中，史雨晨等［4］研究发现，FGF21、β-Klotho及成纤维细胞生长因子受体 1（fibroblast growth factor receptor 1，FGFR1）三聚体在大鼠心脏及血管组织中均有表达。FGF21是成纤维细胞生长因子19亚家族一员，但与其他FGF亚家族成员不同，FGF21缺乏肝素结合位点，故其必须通过辅助因子β-Klotho方可与特异性细胞膜受体FGFR1相结合，从而发挥生物学效应［6］。上述实验结果为探讨FGF21在动脉粥样硬化中的作用机制奠定了理论基础，心脏及血管组织中存在FGF21三聚体的表达，提示FGF21有可能在动脉粥样硬化发病过程中发挥生物作用。

（2）成纤维细胞生长因子21与颈动脉粥样硬化 近期，不同研究小组在临床研究中均发现FGF21与颈动脉粥样硬化相关，是其发生的危险因素。An等［7］对141例2型糖尿病患者行颈动脉彩色多普勒超声检查并检测其血清FGF21水平结果发现，2型糖尿病合并颈动脉粥样斑块患者血清FGF21水平明显升高。且校正患者年龄、性别、身体质量指数等可能影响因素后，多因素线性逐步回归分析仍显示，合并颈动脉粥样斑块者血清FGF21水平高于未合并者，差异有统计学意义。Chow等［8］对670例受试者的颈动脉内膜中层厚度与血清FGF21关系进行研究，发现患者血清FGF21水平与颈动脉粥样硬化病变程度呈正相关，

且这一关系独立于血脂异常、C反应蛋白升高等多种已知危险因素，是颈动脉粥样硬化的影响因素。以上研究提示血清FGF21与颈动脉粥样硬化的发生发展有关，可能成为预测颈动脉粥样硬化发生的新型血清学标志物。

但是也有研究指出，在无症状颈动脉粥样硬化的2型糖尿病患者中，血清FGF21水平与颈动脉粥样硬化关系具有一定的性别差异性。该研究通过对212名新发2型糖尿病患者颈动脉内膜厚度检测发现，女性患者血清FGF21水平与颈动脉内膜厚度呈正相关，但是这种相关性未见于男性患者中［9］。

（3）成纤维细胞生长因子21与下肢动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是周身大中动脉疾病，Xiao等［9］对新发2型糖尿病患者股动脉、骼动脉内膜厚度及血清FGF21水平进行检测，结果发现无论患者性别，其血清FGF21水平与骼动脉内膜厚度均呈正相关。多因素逻辑回归分析显示，血清FGF21水平是亚临床动脉粥样硬化的影响因素。但Zhang等［10］的横断面研究结果显示，在2型糖尿病女性患者中，血清FGF21水平与下肢动脉粥样硬化间存在相关性，且这种相关性独立于年龄、高血压、雌激素等可能影响因素；但是在男性患者中则未见这种相关性。

FGF21与动脉粥样硬化关系表现出一定的性别差异，推测其原因可能包括：男女患者的主要心血管病危险因素有所不同，如男性患者吸烟比例相对较高，并拥有相对较高的血脂水平及腰围等。同时，性激素也可能对FGF21与动脉粥样硬化关系具有一定影响。

2.成纤维细胞生长因子21与冠状动脉粥样硬化性心脏病

当动脉粥样硬化累及冠状动脉，引起冠状动脉管壁逐渐变硬、增厚、斑块形成和管腔狭窄，造成心肌缺血及缺氧，最终导致冠状动脉粥样硬化性心脏病的发生。

LEE等［11］首次证实，血清FGF21水平是冠心病发病的独立预测因子，并提出FGF21≥206.22 ng/L可作为其最佳截点。中国冠心病人群研究尚未提出血清FGF21水平对预测冠心病的最佳截点，但一项中国冠心病人群小样本横断面研究显示，冠心病患者的血清FGF21水平明显高于未患冠心病者，是冠心病的危险因素。且以FGF21第一分位为参照，校正年龄、性别、吸烟、饮酒、体质量指数、腰围、TG、LDL-C、空腹血糖、餐后2h血糖、C反应蛋白后，第二分位（OR=1.39，95%CI：0.93 ～2.12）及第三分位［OR=7.21，95%CI：3.78～13.67）FGF21水平人群发生冠心病的风险显著高于第一分位组［12］。

FGF21与冠心病的关系研究尚处初级阶段，而其在糖尿病合并冠心病人群当中的研究则相对较为成熟。叶青等［13］研究发现，2型糖尿病患者血清FGF21表达升高，而合并冠心病者则更为明显。波兰一项前瞻性研究显示，2型糖尿病患者血清FGF21水平与心血管事件发生率有关。Lenart-Lipinska等［14］对87例2型糖尿病患者进行了为期24个月的随访，按中位数值分为FGF21≤240.7 ng/L组和＞240.7 ng/L组，结果发现FGF21＞240.7 ng/L组患者心肌梗死、充血性心力衰竭、脑卒中等心脑血管事件发病率明显增高；多变量Cox比例风险回归模型分析，血清FGF21水平＞240.7 ng/L显著增加糖尿病患者心血管事件发生风险。Ong等［15］研究也证实，基线血清FGF21水平较高的2型糖尿病患者，其总心血管事件发生风险升高。基础研究进一步证明，血清FGF21代偿性升高，在糖尿病大血管病变中起保护作用［16］。

以上研究均提示，FGF21与冠心病，特别是合并2型糖尿病的冠心病密切相关。2型糖尿病患者血清FGF21水平可能为预测其早期心血管事件提供帮助，具体机制尚待进一步研究。

3.成纤维细胞生长因子21与其他冠心病危险因素

胰岛素抵抗、血脂代谢紊乱、肥胖等是冠状动脉粥样硬化性心脏病的主要危险因素。2000年FGF21首先在肝脏组织中被发现，所以对其的先期研究主要集中在代谢紊乱相关性疾病方面。早期研究显示，FGF21具有降低血脂水平、提高胰岛素敏感性等功能，因此FGF21亦可通过改善冠状动脉粥样硬化性心脏病相关危险因素，减缓冠心病的发生与发展。

（1）成纤维细胞生长因子21与脂质代谢 FGF21具有降低血浆TG、TC、LDL-C和升高HDL-C功能。给予饮食诱导的肥胖小鼠外源性FGF21治疗，结果显示肥胖小鼠能量消耗增加，平均体质量下降，呼吸商降低，脂质排泄增加，脂肪特别是腹部脂肪堆积减少，提示FGF21可诱导机体优先利用脂肪作为代谢能源，并激活脂肪的无效循环［17］。此现象在对灵长类动物的研究中也得到了充分验证［18］。进一步机制研究显示，FGF21可通过抑制固醇调节元件结合蛋白1（Sterol regulatory element-binding protein 1，SREBP-1），减少脂肪合成相关基因表达；并激活解偶联蛋白，从而增加机体能量代谢，促进脂肪的利用和排泄［19］。

肝脏是脂肪代谢的中心器官，FGF21首先也是在肝脏组织中被发现，因此FGF21与非酒精性脂肪性肝病的关系首先被人们关注。非酒精性脂肪性肝病发病机制涉及多重打击学说，其主要机制包括脂肪毒性、慢性炎症、氧化应激与内质网应激、线粒体功能紊乱等。最初的临床观察发现，在排除慢性酒精性肝炎、慢性病毒性肝炎、肝硬化等影响因素后，血清FGF21浓度与谷酰转肽酶、丙氨酸转氨酶存在显著正相关。因此推测FGF21可能与非酒精性脂肪性肝病相关［20］。随后的临床研究显示，血清FGF21水平随肝脏脂肪含量增加呈先升后降趋势。提示FGF21与轻中度脂肪肝具有较好相关性。而在重度脂肪肝时，由于炎症刺激加重，肝脏细胞FGF21表达反而会下降［21］。基础研究进一步显示，外源性FGF21可抑制肝脏脂质合成，减少甘油三酯积聚，增加肝细胞葡萄糖的摄取和利用，抑制肝糖异生，进而减轻肝脏脂肪变性和纤维化，防治非酒精性脂肪性肝病的发生与发展［22］。

（2）成纤维细胞生长因子21与糖类代谢 FGF21具有促进胰岛素合成、增加胰岛素敏感性、保护胰岛β细胞、抑制胰高血糖素分泌等功能。给予2型糖尿病模型小鼠外源性FGF21治疗，结果显示2型糖尿病小鼠空腹及餐后血糖显著降低，趋于正常水平。口服葡萄糖耐量试验显示，小鼠葡萄糖清除率得到明显改善［17］。进一步机制研究显示，FGF21可能通过上调葡萄糖载体蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）表达，促进机体对葡萄糖的摄取；并通过抑制胰岛β细胞凋亡，保护胰岛 β细胞功能，维持机体正常糖类代谢［23］。

另外，新近研究显示，FGF21具有独立的类胰岛素功能，可能在1型糖尿病治疗中发挥一定作用。Xu等［24］通过比较FGF21与甘精胰岛素在1型糖尿病小鼠中的作用发现，FGF21可通过上调葡萄糖激酶和GLUT1的表达，降低葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶，从而降低1型糖尿病小鼠血糖水平，其降糖效果优于甘精胰岛素。同时1型糖尿病小鼠实验全程未出现低血糖现象，因此FGF21有望成为治疗1型糖尿病安全有效的新型药物。

综上所述，冠状动脉粥样硬化性心脏病是最主要的心血管疾病，近年来其发病率逐年升高，并呈现低龄化趋势。随着研究的逐渐深入，FGF21作为一个重要的物质代谢调节因子，不仅可以通过改善机体血脂代谢紊乱、胰岛素抵抗和肥胖等冠心病危险因素间接减缓冠心病的疾病发展，亦可能作为冠心病预测甚至治疗因子直接参与冠心病进程。相信随着基础研究对FGF21在冠心病中直接作用的日益关注，FGF21将在冠心病防治过程中发挥更大作用。