基于脑-肠-菌轴阐述针刺与肠易激综合征的关系※

刘 涛 刘 霞 张 驰 曹佳男 刘 密 刘迈兰 张国山常小荣

（湖南中医药大学针灸推拿学院，湖南 长沙 410007）

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS） 是常见的胃肠功能障碍疾病，主要表现为腹痛、腹泻、腹胀，严重影响到人们日常生活工作，是目前急需寻求最佳治疗方案的疾病之一。治疗IBS临床常用的有解痉药、止泻药、调节肠道菌群药、调节肠道动力药、中药、针灸、精神心理干预等[1-3]，但药物在治疗IBS上费用昂贵、存在药物依赖等不良反应[4]，而针灸作为一种绿色健康、安全且无副作用、起效迅速的治疗手段，在IBS患者中应用广泛，能给患者的生活质量带来改善。

IBS的发病机制很复杂，以往研究主要集中在脑-肠-轴，而随着细胞生物学的发展，肠道菌群逐渐步入人们视野。随着对肠道菌群的深入研究，其与脑-肠-轴之间的相互调控关系也成为研究的重点，这种双向的调控关系构成了脑-肠-菌轴（brain-gut-microbiota axis，BGMA）。BGMA的调控对于维持胃肠道稳态发挥着至关重要的作用，尤其是5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）合成、释放、与受体结合及重摄取、脑肠肽、肠道菌群等因素在IBS发病中至关重要。因此，本文主要就BGMA这几因素进行分析，阐述针刺与IBS的关系，以期为临床治疗提供一定思路和理论依据。

1 5-HT合成、释放、与受体结合及重摄取

5-HT又称为血管紧张素（serotonin），是从血清和胃肠道中分离而来，在血清与胃肠道中含量非常丰富，脑内也有较低含量，在胃肠疾病中扮演重要角色，因此被广泛研究。研究表明，5-HT可以调节胃肠蠕动与分泌[5]、内脏敏感性[6]、炎症介质释放[7]、情绪障碍[8]等，是维持胃肠道稳态的重要物质，其合成、释放、与相应受体结合及重摄取任一个环节出现异常，均可导致胃肠稳态失去平衡，进而引发相应的胃肠疾病。

1.1 5-HT合成 5-HT是以色氨酸作为前体，通过色氨酸羟化酶（tryptophan hydroxylase，TPH） 的作用转化为5-羟色胺酸，5-羟色胺脱羧酶作用于5-羟色胺酸将其转化为5-HT。色氨酸是一种氨基酸，对健康非常重要，是人体的必须氨基酸。在体内不能够自行合成，而是需要从乳制品、香蕉、巧克力、家禽等食物中摄取，通过肝脏水解获取。体内色氨酸水平含量较低，会出现焦虑、抑郁等症状，导致IBS症状加重[9]。

1.2 5-HT分泌 90%胃肠道的5-HT是由肠嗜铬细胞（enterochromaffincell，EC） 分泌[10]，作为“肠道的味蕾”可以将肠腔内信号转化为生物化学信号[11]。在肠腔各种理化因素刺激作用下，可以通过囊泡向胞外释放5-HT，其分泌量大且广，在胃肠黏膜、肠腔以及血液中都有表达，是血小板唯一的5-HT来源。

1.3 5-HT与受体结合 5-HT通过与不同5-HT受体结合可以发挥出不同的效应。研究发现，5-HT有7个类型，其中又分了许多的亚型[12]，广泛分布于中枢神经系统（central nervous system，CNS）、胃肠平滑肌、上皮细胞等。5-HT1、2、3、4、7与胃肠动力、分泌、感觉等功能较为密切[13]，影响多种胃肠疾病的发生发展。5-HT1受体中与胃肠功能关系密切的的两个亚型是5-HT1A、5-HT1B。5-HT1A受体在CNS中主要分布在边缘系统与中缝背核。在外周，分布在血管平滑肌与胃肠道[14]，能够快速兴奋突出后电位，抑制胃肠平滑肌动力，同时还可以控制肥大细胞脱颗粒 (mast cell degranulation)和组胺 (histamine)的释放[15]。5-HT1B受体大多位于肠神经元中[16]。5-HT2受体有三个亚型，5-HT2A分布在黏膜下层与肠基层胆碱能神经元上，参与调节小肠黏膜上皮的生长。5-HT2B大多在胃肠道平滑肌肌间神经元(muscle between neurons) 中表达[16]。5-HT3受体在CNS分布于海马、孤立运动核的孤立束和最后区。在外周分布在初级感觉神经末梢、自主神经系统节前和节后神经元，也有部分位于EC，调节胃肠道运动功能[16]。5-HT4受体在胃平滑肌、十二指肠、升结肠神经元中表达，能通过开放电压敏感性钙通道，促进其它可以调控胃肠动力与感觉的相关神经递质释放，与疼痛、焦虑、运动等生理活动也关系密切。5-HT7受体大多表达于CNS、结肠、回肠、胃中，可以调节平滑肌松弛与内脏感觉，与IBS发病机制中胃肠运动障碍、腹痛以及内脏感觉障碍有关[17]。研究表明：5-HT7受体可以于小肠免疫细胞上表达，同IBS和胃肠道感染联系紧密[18]。5-HT只有通过与相应的受体结合才能发挥其生物活性，这一环节在胃肠功能的调节中扮演着重要的角色，是维持胃肠稳态的关键。

1.4 5-HT重摄取 由于肠道细胞膜外没有能够降解5-HT的酶，因此需要位于肠黏膜上皮细胞和肌间神经丛中的5-HT重摄取转运体 (serotonin reuptake transporter，SERT)从突触间隙中重新摄取转运5-HT，将5-HT转运到细胞内，并在胞内完成5-HT的分解代谢，迅速清除突触内的5-HT，降低其浓度[19]。SERT是一种跨膜蛋白，与5-HT具有高度亲和力，在大脑边缘系统、EC细胞膜和5-HT能神经突出前膜中广泛表达。其功能不足会导致5-HT堆积[20]，进而导致胃肠平滑肌收缩、内脏高敏感性，导致腹泻、腹痛等IBS临床症状[21]。有研究显示，SERT调节功能紊乱可以促使IBS-C、IBS-D的发生[22]。由此可见，通过SERT将5-HT转运至细胞内灭活这一途径对IBS发生发展显得尤为重要。

2 脑肠肽

脑肠肽 (brain-gut Peptide)是一种拥有神经递质与激素功能的小分子多肽，主要位于CNS和消化系统内，对胃肠运动、分泌、吸收、内脏感觉有重要调节作用。脑肠肽种类颇多，不同的脑肠肽可各自发挥不同的作用，生长抑素 (somatostatin，SS)是由肠内分泌D细胞分泌的抑制性神经肽，主要通过作用于结肠环形肌细胞而发挥其抑制性作用，可以抑制胃酸和胃肠激素的分泌，抑制胃肠道蠕动使胃肠道的排空时间延长、并能够降低肠道内平滑肌的收缩减少小肠对水、电解质以及其它营养物质的吸收。血管活性肠肽 (vasoactive intestinal peptide，VIP)是由28个氨基酸残基构成的抑制性神经递质，主要由D1细胞分泌。VIP可以抑制胃酸、胃蛋白酶分泌，促使胃肠道平滑肌舒张，血管阻力降低，同时刺激胃肠水、电解质分泌。P物质 (substance P，SP)是由11个氨基酸构成的多肽，主要位于神经系统与胃肠道内。SP主要通过与受体结合作用于相应的效应器细胞发挥生物效应。SP对内脏敏感性有重要意义，促进胃肠蠕动，增加血管通透性，调节小肠、结肠中水、电解质的分泌，促进腺体分泌，并且能促进肥大细胞脱颗粒作用[23]。促肾上腺皮质激素释放因子 (corticotropin-releasing factor，CRF)是能对各种应激因素作出反应的调节肽，主要是通过下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）而发挥作用，下丘脑中的内分泌细胞针对应激反应释放出CRF，CRF与受体结合后对胃肠动力、内脏敏感性等胃肠功能进行相应的调节。CRF还可激活肥大细胞，使结肠渗透率增高，加快炎症过程[24]。其中CRF1受体可以使结肠对应激反应的敏感性升高，而CRF2受体可以使应激诱导的内脏敏感性缓解[25]。有研究发现，通过使用CRF1受体拮抗剂或CRF2受体激动剂可以调节5-HT的含量使内脏敏感性降低[26]。

3 肠道菌群

随着细胞生物学的发展，肠道菌群成为研究者的热点。其对胃肠功能的调节，胃肠稳态的维持具有重要意义。肠道菌群是位于人体肠道内具有种类、数量多样性的微生物，其细胞总量达1014/个，种类＞1000种，约为人类总细胞数的10倍[27]。肠道菌群能够保持肠黏膜生物屏障完整功能，维持肠上皮屏障系统的完整，能参与多糖的降解、蛋白质和肽的代谢、摄取食物中的不易被消化的纤维与淀粉、促使免疫系统正常发挥其功能。繁殖于肠道中的益生菌能够产生很多对致病菌有抑制作用的代谢产物，可在肠道表面形成一层菌膜屏障，防止致病菌的粘附与定值。可激活机体的免疫反应，促进IgA的表达，提高抗病机能[28]，有些还能产生对大肠杆菌、沙门氏菌、链球菌具有抑制性抗菌效能的物质。正常状态下，肠道菌群处于动态平衡，但可受到外环境和遗传因素的影响而发生病理性失衡，导致有益菌减少，致病菌增加，从而破坏肠黏膜屏障功能，有害细菌及抗原容易透过屏障而激起免疫反应，导致各种炎性物质及某些活性物质的释放。肠道菌群与胃肠道内脏敏感性密切相关，研究证明，肠道菌群的紊乱，可以使乳酸杆菌NCC2461的分泌物降低，导致小鼠的内脏敏感性提高[29]。小肠中细菌的增多 (small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)，可以发酵肠道底物产生大量气体，出现腹胀、腹痛、以及排便障碍等异常表现。有研究表明，IBS患者较健康人肠道内气体的含量显著升高[30]，可能与结肠中菌群的产气活跃有关系。可见肠道菌群在维持肠黏膜结构和功能中意义重大。

4 针刺与IBS的关系

针刺作为传统的中医疗法，有着几千年的历史，因其独特的理论体系在胃肠疾病的防治中有无可比拟的优势。针刺可以通过影响BGMA各环节而治疗IBS，本文主要就针刺调节BGMA中5-HT合成、释放及重摄取、脑肠肽、肠道菌群等因素作简单概括。眼针疗法能够改善IBS大鼠结肠中5-HT的含量[31]。电针足三里、内关穴发现，5-HT2A受体免疫反应物阳性表达降低[32]。电针处理“百会”与“足三里”表明，治疗组海马中5-HT含量较模型组显著降低，内脏敏感性降低[33]。针刺足三里可以使IBS结肠的运动功能紊乱与内脏高度敏感性逆转，5-HT为其调节中的中间介质[34]。研究发现[35]，治疗前，IBS模型组SERT的表达能力显著低于对照组，在经过眼针疗法治疗后，模型组的SERT表达能力显著增高。针刺可降低回肠组织中SS以及SP的含量[36]。动物实验证明，模型组IBS大鼠血清与结肠组织中SP与VIP含量显著增高，经过眼针治疗后，含量明显降低，临床症状缓解[37]。电针可调节紊乱的VIP水平，从而改善肠道微循环，缓解症状[38]。眼针可使IBS大鼠血清与结肠组织中的SP含量显著减少，并抑制SP mRNA与蛋白的表达[39]。研究发现[40]，通过针刺不同穴位可以明显改善胃肠道菌群的多样性，同时还能提高胃肠道有益菌含量，从而达到调整肠道菌群，改善胃肠功能目的。可见，针刺可以调节5-HT、脑肠肽、肠道菌群等因素，与IBS临床症状缓解密切相关。

5 结论

正常情况下，肠道菌群有益菌与致病菌保持动态平衡，色氨酸合成5-HT，由EC细胞释放后与相应受体结合发挥生物效应，促进多种兴奋或抑制作用的脑肠肽分泌，由SERT重摄5-HT取入胞内进行分解代谢。IBS患者中平衡失去稳态，体内5-HT含量增加，重摄取减少，相应的脑肠肽（SS、VIP、SP、CRF） 异常分泌，肠道菌群动态平衡失调，任一环节紊乱均可使胃肠运动与内脏敏感性等胃肠功能异常，打破胃肠稳态。可见，脑肠肽、5-HT合成、释放、与受体结合及重摄取、肠道菌群是环环相扣，相互调控，共同调节胃肠道生理病理活动。针刺因其独特优势在胃肠疾病中应用广泛，可以参与调节BGMA的各个环节，虽然也有研究证明其与脑肠肽、肠道菌群、5-HT等因素有关，但针刺治疗IBS的机制尚未完全阐明，仍需要进行大样本实验，以期为IBS的临床治疗寻找更好的解决方案。

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