脓毒症相关肝损伤分析

邢小康 李曼 郭丰

根据2016年脓毒症与脓毒性休克国际指南定义：脓毒症即宿主对感染的反应失控导致危及生命的器官功能障碍[1]。肝脏是脓毒症机体反应的一个重要的淋巴器官，急性肝损伤在多器官功能障碍综合征的发生、发展中起着重要作用[2]，早期肝功能障碍的脓毒症患者病死率增加[3]，尽早发现和干预可以有效降低住院时间、改善疾病预后[4]。但目前对脓毒症相关肝损伤的认识不足，临床无确定的诊断标准[5]。本文拟从脓毒症相关肝损伤的发生机制、临床表现及诊断标准三方面进行叙述，以提高对脓毒症相关肝损伤的认识。

1 发病机制

脓毒症相关肝损伤的发病机制主要包括以下几个发面[6]：（1）脓毒症引起肝微循环与肝血流改变，导致肝细胞缺血缺氧；（2）库普弗细胞的激活和分泌；（3）炎性因子的变化。

1.1 脓毒症时肝微循环与肝血流改变

脓毒症时机体处于高动力循环状态，表现为心排血量正常或异常增高，外周血管阻力下降，平均动脉压降低。内脏血流再分布，早期即出现门静脉及肝动脉血流降低。脓毒症时大量调节血管张力的物质如一氧化氮（NO）、内皮素-1、一氧化碳（CO）释放导致肝脏大循环及微循环明显改变，尤其是在休克时全身、肠系膜上动脉及肝脏微循环血流降低，液体复苏虽然能使全身及肠系膜血流增加，但此时因肝脏摄取氧障碍，仍可见肝脏缺血。肝脏微循环障碍在脓毒症相关的多脏器功能衰竭中扮演重要的作用[7]。脓毒症可以通过影响肝线粒体膜AQP8表达量导致肝组织ATP含量降低，从而导致肝细胞损伤[8]。血管活性药物对肝脏血流的影响差异很大，儿茶酚胺如肾上腺素、去甲肾上腺素，尽管能提高灌注压、增加全身血流，但其可使肠系膜循环血流量和胃肠道血流量减少，收缩肝血管床，削弱肝脏的血流调节作用；还能通过诱导全身炎症反应综合征使肝细胞功能恶化，加重肝损伤。

1.2 对库普弗细胞的影响

肝脏内80％的巨噬细胞是人体的固有库普弗细胞，库普弗细胞具有强大的中和、灭活和清除毒素的作用，同时它还会产生一系列生物活性物质和各种细胞因子，在脓毒症和肝功能障碍中具有重要的调控作用。脓毒症时吞噬细菌或菌体成分及在全身免疫系统激活下，库普弗细胞活化，对肝细胞产生损害作用，肝脏氧化和合成代谢功能下降，导致肝功能异常[6]。

1.3 炎性因子

在脓毒症相关肝功能损伤中，有多种炎性因子和分子参与了肝损伤过程。其中比较重要的有TNF-α、IL-6、IL-10、NO。在脓毒症的发生、发展中，TNF-α是最重要的促炎因子，是引起许多脏器损害和死亡的核心因子。而IL-10是体内最重要的抗炎细胞因子，对炎性免疫应答有抑制作用，作用于炎症级联反应的多个环节，可以抑制巨噬细胞产生TNF-α、IL-6，在一定程度上对肝功能起到保护，有助于炎性反应的控制和病情的好转[9]。炎症与抗炎的失衡导致炎性反应扩散和失控，使细胞因子由保护性作用转变为自身破坏性作用，对肝功能造成损伤，与患者的预后直接相关[2]。

2 临床表现

脓毒症相关肝损伤的临床表现差异很大，从亚临床损伤到肝功能衰竭。根据主要临床表现大致可分为黄疸和缺氧性肝炎（Hypoxic Hepatitis，HH）两类，其中黄疸最常见。

2.1 黄疸

脓毒症相关肝损伤中黄疸多见于腹腔感染，也可见于肺炎、脑膜炎和细菌性心内膜炎等。革兰阴性菌和革兰阳性菌感染均可发生。胆红素升高的原因包括溶血、肝细胞损伤、脓毒症导致的胆汁淤积及用于治疗脓毒症的各种药物影响等。Koskinas等在15例无基础肝脏疾病的脓毒症患者死亡后立即进行的细针肝活检组织学检查发现，9例（60％）存在门静脉、肝小叶炎症，其余6例（40％）合并不同程度的胆汁淤积、胆管增生、胆管或毛细胆管炎[10]。临床表现为胆红素明显升高，以结合胆红素升高为主，多在2～10 mg/dl；血清碱性磷酸酶（AKP）升高，但很少超过正常值上限2～3倍；转氨酶仅轻度升高。

2.2 缺氧性肝炎

低血容量和低心输出量导致的低灌注引起缺血性肝炎，继发的缺氧导致肝细胞功能异常，因此又称为缺氧性肝损伤，也可称为HH。其诊断符合以下三条：（1）存在心脏、循环或呼吸衰竭；（2）血清转氨酶一过性，迅速明显升高（至少超过正常值上限的20倍）；（3）排除引起肝细胞坏死的其他原因，特别是病毒和药物[11]。脓毒症时HH的发生机制目前仍未完全明确，内毒素和促炎介质在促进其发展中具有重要的作用。部分HH可进展为爆发性肝功能衰竭，引起弥漫性血管内凝和出血，乳酸和血氨清除障碍，蛋白合成减少和低血糖[12]。

3 诊断标准

目前没有关于脓毒症相关肝损伤的统一诊断标准，导致各研究中其发病率差异很大。国外有研究将急性肝损伤定义为符合以下三条中的两条：（1）TBIL＞2 mg/dl（＞34 μmol/l）；（2）血清转氨酶高于正常值上限的2倍；（3）凝血酶原时间（PT）高于参考值1.5倍或者国际标准化比值（INR）高于1.5。该研究发现脓毒性休克中急性肝功能损伤的发生率为20％[13]。我国姜丽静关于急性肝功能障碍诱因的研究中，肝功能不全的评价根据Marshall标准（1995），将TBIL＞34 μmol/l、转氨酶＞2倍正常值上限或出现肝性脑病的患者纳入急性肝功障碍组。395例脓毒症患者中肝功能障碍的发生率为21.5％[14]。日本一项关于脓毒症相关肝功能损伤发病率、分类及临床表现的研究中，肝功能损伤定义为符合以下四条中的一条：（1）TBIL≥3 mg/dl （≥51.3 μmol/l）；（2）AST≥ 41 IU/L；（3）ALT≥ 41 IU/L；（4）GGT≥51 IU。不符合上述任一条者被称为肝功能正常组。该研究发现剔除脓毒症不相关肝损伤的患者，脓毒症相关肝功能损伤的发病率为34.7％[15]。

多次国际脓毒症会议包括2016年，均支持评分系统对器官功能障碍进行评估。最常用的是SOFA评分，SOFA评分中肝脏评估依据胆红素水平。但是，同样使用SOFA评分，法国的两项研究EPISEPSIS 和PROWESS肝功能损伤的发生率亦不同。EPISEPSIS将肝功能损伤定义为SOFA评分中肝脏得分＞0分，肝功能衰竭定义为肝脏得分3或4分，541例严重脓毒症患者入住ICU后24小时内二者发生率分别为46.6％和6.3％[5]。

综上所述，脓毒症相关肝损伤的机制主要包括：脓毒症引起肝微循环与肝血流改变，库普弗细胞的激活及分泌作用，炎性因子的作用等。其临床表现差异很大，大致可分为黄疸和缺氧性肝炎两类，其中黄疸最常见。目前没有关于脓毒症相关肝损伤的统一诊断标准，这可能影响脓毒症患者的预后。