比伐芦定与肝素用于急性冠脉综合征行经皮冠状动脉介入治疗的药物经济学研究

吴玥，戎佩佩，李宪敏

（1.武汉大学人民医院药学部，湖北武汉 430060；2.孝感市第一人民医院药剂科，湖北孝感 432100）

急性冠脉综合征（ACS）是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征，主要包括有ST抬高性（STEMI）、非 ST抬高性急性心肌梗死（NSTEMI）及不稳定性心绞痛（UA）。ACS起病急、发展快，其发生率约占冠心病50%以上，是临床常见的危重疾病。目前，随着国人生活水平的提高，心血管疾病主要危险因素发生率逐步上升，我国ACS发病率呈现持续上升的趋势。根据《中国心血管病报告2015》，心血管疾病死亡率已然占城乡居民总死亡率的首位，其诊疗已成为不容忽视的重大的公共卫生问题［1］。

目前在ACS的治疗上，经皮冠状动脉介入术（PCI）因疗效显著，可明显降低患者死亡率、再次住院率，明显改善预后，因此已被国内外多项临床指南列为ACS首选的治疗方案之一［2-3］。虽然 ACS患者行PCI治疗疗效确切，但其风险也不容忽视。ACS患者冠脉血栓负荷严重，易导致术中无复流或慢复流，严重影响PCI术开通病变血管的疗效及患者远期预后［4］，因此ACS患者行PCI术时需联合给予抗凝治疗，预防术中无复流的发生［5］。在PCI的辅助抗凝治疗中，普通肝素是目前使用最为广泛的药物。肝素单用或联合Ⅱb／Ⅲa糖蛋白抑制剂（HGPI）可有效减少患者缺血相关症状及死亡率，但同时也显著增加患者大出血风险。鉴于这一问题，寻找新的、更安全的抗凝替代治疗方案逐渐成为该治疗领域循证医学的研究热点之一。

比伐芦定是2000年经FDA年批准应用于临床抗凝治疗的新型抗凝药物。该药物是水蛭素的衍生物，通过直接抑制凝血酶的活性位点发挥抗凝作用［6］。和传统的抗凝药物肝素相比，比伐芦定抗凝效果可预测，且较少诱发血小板减少症等不良反应，因此其临床适用性得到了越来越多的关注。目前多项国际范围的随机、三期临床试验（RCT）已经证实了比伐芦定用于PCI抗凝治疗的有效性及安全性。基于这些RCT的正面结果，2013年《美国急性ST段抬高型心肌梗死的指南》中指出“直接PCI的抗凝治疗推荐使用比伐卢定；出血风险高的患者单用比伐芦定优于H-GPI”。而2016年《中国经皮冠状动脉介入治疗指南》也明确了比伐芦定在PCI抗凝治疗中的地位。指南中指出，对于NSTEMI患者，比伐芦定可替代H-GPI用于PCI围手术期抗凝治疗（I，a）；对于 STEMI患者，则直接推荐 PCI术中使用比伐芦定（I，a）。

目前，国外多项比伐芦定相关的药物经济学研究表明，在PCI的抗凝治疗中，比伐芦定较传统抗凝方案具有成本效果优势［7-11］。然而新型药物的价格一般较为昂贵，因此有效治疗方案的普遍实施极可能受到昂贵药价的限制。本研究基于国内医疗成本状况及临床研究结果，对比分析了国产比伐芦定和肝素用于急性冠脉综合征行经PCI治疗的成本-效果，为中国ACS患者PCI抗凝治疗的合理药物选用提供依据及参考。

1 资料与方法

1.1 实验研究 以国内单中心回顾性分析研究作为临床疗效的数据来源［12］，实验中采用的药物均为国产制剂。

1.1.1 研究对象及纳入标准 研究对象为我国单中心的回顾性临床研究。该研究共纳入106名行PCI治疗的ACS患者。纳入标准：根据患者症状、体征及辅助检查结果，入院诊断为ACS。排除标准：入院前1月内有活动性内脏出血事件，或有严重外伤、行外科大手术；入院前近2周使用过溶栓药物；入院前2周应用过肝素等抗凝药物；入院血小板计数低于100×109L－1；有严重出血倾向或凝血功能障碍疾病；严重肝功能不全；严重肾功能不全的患者；生存预期小于1年。

1.1.2 给药方案及疗效评价 符合纳入及排除标准的共计106例患者中，使用比伐芦定的患者有60例，采用普通肝素治疗方案有59例。两组均于PCI术前给予负荷剂量的阿司匹林、氯吡格雷。比伐芦定组给药方案为：术前，比伐芦定0.75 mg·kg－1静脉推注，而后 1.75 mg·kg－1·h－1静脉泵入至手术结束，术后对血栓负荷较重的患者给予0.2 mg·kg－1·h－1，持续静脉泵入 30 min。肝素组的给药方案为：术前100 U·kg－1静脉注射。部分严重冠脉病变患者（双支及三支病变）联合给予Ⅱb／Ⅲa糖蛋白抑制剂（比伐芦定组4例，普通肝素组5例），给药方法为起始3 min 10μg·kg－1静脉推注，而后以 0.15μg·kg－1·min－1持续静脉泵入24 h或36 h。

1.2 药物经济学分析

1.2.1 经济学分析模型 首先根据我国临床研究实验的研究数据建立一年期决策树模型，决策树模型中主要包括8种健康状况：（1）PCI后生存；（2）大出血；（3）轻微出血；（4）反复再发心绞痛；（5）再发心肌梗死；（6）再次血运重建；（7）卒中；（8）死亡。决策树模型建立后，再采用长期外推Markov模型，模拟患者疾病及剩余生命过程中可能经历的所有重要临床事件和资源消耗（图1）。

1.2.2 药物及治疗成本 本研究中的成本主要包括药品费用、检测费用、器械费用、治疗费用、护理费用及床位费用等直接治疗成本及交通费、营养费等非直接治疗相关的成本。治疗药物成本根据我国某二级城市的单位成本、给药方法及2014年国民体质监测公报中相同年龄段男性及女性的平均体重进行计算，急性临床事件的平均治疗成本及间接治疗成本参照我国相关的研究报道［13-15］，见表1和表2。

1.2.3 效果指标 本研究采用质量调整生命年（QALY）作为患者健康效果指标，生命质量相关数据（临床事件的健康效用值、各种健康状况的长期死亡率）来源于相关文献报道（表 3）［7-8，16-19］。各种健康状态的转换率，即各种临床事件的发生率直接来源于我国单中心临床研究数据（表3）。

图1 模型结构

表1 药物成本

表2 临床事件医疗费用

表3 比伐芦定和肝素治疗组临床事件对比

1.2.4 成本-效果分析 结合我国单中心回顾性临床研究数据及我国经济成本数据，对比研究抗凝新药比伐芦定和普通肝素直接治疗成本及健康效果指标的差异，对比伐芦定及肝素用于ACS患者PCI治疗的成本效果进行分析。

1.2.5 敏感度分析 根据成本效果分析的结果，通过改变决策树及Markov模型中成本参数、贴现率、药品价格等某一个变量的取值，对成本效果进行一维敏感度分析。

2 研究结果

2.1 成本效果分析 我国单中心的回顾性临床研究显示，与使用肝素相比，比伐芦定能有效降低PCI术后出血事件的发生概率，同时在降低术后心血管事件发生率上差异无统计学意义。根据临床研究的结果，我们在贴现率取值为3.5%，研究周期为20年的情况下，对ACS患者PCI术中接受比伐芦定或肝素的治疗成本及效果进行了分析。结果显示比伐芦定的总治疗成本为47 089.56元，普通肝素组的总治疗成本则为48 766.33；使用比伐芦定患者可获得的质量调整生命年为9.02，使用肝素可获得的质量调整生命年为8.74（表4）。

在成本效果的增量分析中，根据△C和△E的取值情况，可以将ICER的结果分成四种情况：（1）△C＜0，△E＞0，ICER为负值，表示与原始方案相比，新方案不仅降低治疗成本，同时增加健康产出，提示新方案为优势方案；（2）△C＞0，△E＜0，ICER为负值，表示与新方案相比，原始方案治疗成本较低但健康产出较高，提示旧方案为优势方案；（3）△C＜0，△E＜0，ICER为正值，提示相对于原始方案而言，新方案消耗的成本降低，但健康产出也有所降低；（4）△C＞0，△E＞0，ICER为正值，提示相对于旧方案而言，新方案增加了健康产出但同时也提高了成本的消耗。在本项研究中，对比比伐芦定、肝素＋GPI用于PCI抗凝治疗的成本效果研究显示，比伐芦定用于PCI术中抗凝治疗的△C＜0，△E＞0，ICER为负值，提示相比于肝素而言，使用比伐芦定治疗可降低治疗成本、增加健康产出，具有成本效果优势，为必然会接受的优势治疗方案。

表4 成本效果分析

2.2 敏感度分析 在药物经济学研究中，成本及健康效益的计算过程涉及多项参数的设定。这些数据的不确定性将影响计算的结果，可能使分析结果产生一定程度的偏差。因此我们首先以贴现率，研究周期及药物成本这三项参数为目标，对成本效果的结果进行了一维的敏感度分析。结果显示，在改变贴现率、研究期限及药物价格的情况下，比伐芦定相较于普通肝素的抗凝方案而言，其△C＜0，△E＞0，ICER仍然为负值，仍提示比伐芦定为优势治疗方案，这表明本成本效果分析的结果稳定可靠。

表5 敏感度分析

除贴现率，研究周期及药物成本之外，在Markov模型中疾病状态的长期死亡率的设定也可能对计算结果产生影响。本项药物经济学研究中长期死亡率的设定主要参考国外相关的研究，鉴于人类种群的差异可能使分析结果产生一定程度的偏差，因此我们同样按照上述敏感度分析方法，对健康状态的长期死亡率进行了敏感度分析，结果如图2所示。由于卒中及再发心梗的临床发生率及长期死亡率均较小，对最终的结果影响较小，因此未纳入本项分析。

图2 敏感度分析

3 讨论

目前多项国外关于比伐芦定用于ACS患者PCI围手术期抗凝治疗的药学经济学研究显示，采用比伐芦定相比传统抗凝方案而言具有成本效果优势。虽然这些研究已经肯定了比伐芦定治疗方案的经济学优势，但由于国外相关的药学经济学研究均采用以西方人群为主体的临床研究数据及西方医疗成本，因此其研究结果在中国人群、中国经济环境下的适用性尚不明确。在本项研究中，我们基于中国的经济环境及医疗成本，参考我国的临床试验数据建立决策树及长期外推的药物经济学模型，对国产比伐芦定用于中国心肌梗死患者围手术期抗凝治疗的成本效果进行了分析。这是目前国内首个对国产比伐芦定用于中国患者PCI抗凝治疗的药物经济学评价。

本项研究结果显示，与普通肝素相比，PCI围手术期采用比伐芦定抗凝治疗，不仅可提高患者的健康效益（△E＞0），同时还能降低治疗成本（△C＜0）。根据药物经济学中成本效果增量分析的原则，△C＜0，△E＞0，ICER为负值这一研究结果提示在目前中国的经济环境下，国产比伐芦定用于PCI抗凝治疗较肝素而言具有成本效果优势，为必然会接受的优势治疗方案，该研究结论和国外相关报道一致。

目前，在ACS患者PCI围手术期的抗凝治疗中，多项国内外指南已经肯定了新型抗凝药物比伐芦定的治疗地位。比伐芦定是新型药物，虽然药物价格相对昂贵，但由于这种药物可显著降低PCI术中的出血风险，降低短期急性事件发生率，进而降低总治疗成本并增加健康效益，因此在成本效果分析中仍显示为优势治疗方案。基于这一研究结果，国产比伐芦定可替代传统抗凝治疗方案，优先用于中国ACS患者PCI抗凝治疗。

本研究尚存在一定的局限性：（1）由于国内相关研究的缺失，因此本研究中健康效益的参考值、Markov模型中疾病状态的长期死亡率均来源于国外相关参考文献。由于人类种群基因型存在差异，不同种群在寿命、疾病耐受程度、药物代谢动力学及药物耐受性上存在偏差，这些差异在本项研究中未进一步校正，因而可能对最终的分析结果产生一定程度的影响。（2）本研究中采用的成本参数主要来源于近年来我国一、二线城市相关临床急性事件治疗成本的报道。由于经济发展具有不均一性，我国城市之间、城市与全国平均经济水平存在一定差异，这对实际成本的量化有一定程度的影响。（3）本研究中采用的疗效数据来源于我国单中心的回顾性临床研究，该研究在样本量、研究时限及追溯时间上的限制可能对最终的研究结果产生一定程度的影响。

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