IRF2的蛋白结构及其对细胞周期的调控

李秀玲

干扰素调节因子（IRFS） 是一类在干扰素（IFN）信号通路中起重要调控作用的多功能转录因子，目前发现其有 10个IRFS成员，IRF1-IRF9和病毒IRF（vIRF），可分为三类：促进型、抑制型和双重型。它们在诱导、病毒防御、免疫调节、细胞分化、细胞生长与凋亡和许多疾病的调节中具有重要作用。其中干扰素调节因子2（Interferon regulatory factor 2-binding protein-like，IRF2）就是双重型调节因子，作为IFN蛋白家族中的一员，IRF2连同IRF家族成员形成复杂的IRF调控系统，影响抗原递呈、细胞周期以及抑制肿瘤等作用。因此有效了解IRF2的功能结构是很有必要的，以便我们抑制其对肿瘤的促进作用，激活对肿瘤的控制作用。

一、IRF2蛋白的结构与功能

IRF2蛋白由510个氨基酸组成，分子量约为170kD。IRF2的蛋白结构域有两个vRING-HC_IRF2BP1_like和IRF-2BP1_2。IRF-2BP1和IRF-2BP2是核转录抑制蛋白，是增强子活化和基础转录，并且可以抑制增强子激活和基底转录。IRF-2BPL在下丘脑中枢表达，在调节雌性生殖神经内分泌轴中起关键作用。它们都含有该家族中代表的N-末端Zn finger和C-末端RING finger结构域。RING指的变体，HC亚类，在干扰素调节因子2结合蛋白IRF-2BP1，IRF-2BP2和类似蛋白中发现;该家族包括IRF-2BP1，IRF- 2BP2及其同源物IRF-2BP样，也称为IRF-2BPL或C14orf4。 IRF-2BP1和IRF-2BP2是核蛋白，其结合IRF-2的C末端抑制结构域并充当IRF-2依赖性转录辅阻遏物。RING finger（Really Interesting New Gene）结构域和U-box域的超家族; RING finger是一种特殊类型的Zn-finger，含有40到60个残基，可以结合两个锌原子。它由“交叉支撑”基序定义，该基序将锌原子螯合八个氨基酸残基，通常为Cys或His，以特征間距排列。根据它们的Cys / His含量，典型的RING基序被分类为两个主要的亚类，RING-HC（C3HC4型）和RING-H2（C3H2C3型）。 RING finger也有很多变种。有些人有不同的Cys / His模式。一些在典型的Zn配体位置缺少单个Cys或His残基。特别是，第四或第八锌配体主要用于Asp，其实际上也可以在RING指中螯合Zn。 C4C4-，C3HC3D-，C2H2C4-和C3HC5-型RING finger与RING-HC finger紧密相关。C4HC3-（RING-CH别名RINGv），C3H3C2-，C3H2C2D-，C3DHC3-和C4HC2H-型RING finger接近RING-H2指状物。然而，并非所有含RING手指的蛋白质都显示出规则的RING finger特征，并且RING finger家族已经变得多种多样。来自Siz / PIAS RING（SP-RING）家族蛋白和孢子形成蛋白RMD5的简并RING指的特征在于缺少第二，第五和第六Zn2 +离子配位残基。它们仅结合一个Zn2 +离子。另一方面，人APC11和RBX1蛋白的RING finger可以结合第三个Zn原子，因为它们含有四个额外的Zn配体。 U-box是RING finger结构域的修改形式，缺少金属螯合Cys和His。它类似于由三个β-折叠和单个α-螺旋组成的交叉支撑RING结构，其将通过盐桥而不是螯合的金属离子来稳定。 U-box蛋白广泛分布于真核生物中，在植物中的流行率高于其他生物。 RING finger / U-box-containing蛋白是一组具有多种细胞功能的多种蛋白质，包括肿瘤发生，发育，病毒复制，信号转导，细胞周期和细胞凋亡。它们中的许多是分布在蛋白 - 蛋白质连接酶（E3s），其作为与底物蛋白质紧密接近的泛素缀合酶（E2，也称为遍在蛋白载体蛋白或UBC）结合的支架，其能够有效将E2的蛋白转移到基板上。

二、IRF2对细胞周期的调控

细胞周期是指细胞从上一个分周期完成开始到下一个分裂周期完成为止所经历的全部过程，IRF2具有抑制细胞分裂的作用，可以用来抑制肿瘤的生成，但其还有促进细胞分裂的作用，所以我们有必要研究其对细胞分裂的调控机制，来阻止肿瘤细胞的无限分裂。IRF2是IRF1 的亚蛋白家族，识别位点相同。一方面，IRF2会与IRF1竞争而抑制IRF1的转录，所以IRF2 在肿瘤调节过程中具有与IRF1相反的作用，能另一方面，IRF2能与Blimpl共同结合于IFN-β 基因 VRE的PRD1结构域，IRF2能抑制Blimpl的作用而引起细胞癌变。并且IRF1可以通过调节P53基因的表达及泛素化抑制肿瘤，所以IRF2是具有双重作用的基因，在治疗癌症的过程中，要有效的促进其抑制癌症的作用。在IRFs家族，IRF4也是具有双重作用的基因，这两种基因为我们在癌症治愈方面提供了新思路。

三、研究展望

IRF2是IFN信号通路的重要组成成分，在其信号通路中IRF2与其它调节因子共同调控细胞周期，在对肿瘤的调控中具有不可忽视的作用，通过对IRF2结构和功能的研究，我们发现，IRF2对免疫细胞的增值具有促进作用，可以通过提高IRF2的表达水平来增强机体抵御外界病毒的能力，从而减少机体患病的可能，并在某些疾病发生之初就能有效的应对。而且IRF2与IRF1具有竞争性抑制作用，可以利用这一点对癌症进行抑制，但是由于其对癌症的双重作用，我们可以尝试利用蛋白的构象改变对其进行进一步研究，以希望能尽早的征服癌症，研发出对癌症有效的药物。