左归丸联合倍美力+醋酸甲羟孕酮序贯疗法对卵巢早衰患者抗苗勒氏管激素的影响

韩 颖，曹阳虎，罗 玥，龚华平，陈小勇，袁 丽

(湖北江汉油田总医院，湖北 潜江 433124)

卵巢早衰是指女性40岁前出现的以原发性或继发性闭经、性腺激素水平(雌激素和抑制素)下降及促性腺激素水平(黄体生成素和卵泡刺激素)升高为特征的一种疾病。临床研究表明，长期的雌激素缺乏易增加不孕症、抑郁症、冠心病及骨质疏松症发生的风险，严重危害女性身心健康[1]。目前，西医主要采用激素替代方法治疗卵巢早衰，其虽能有效改善患者临床症状，促进排卵功能恢复，但长期应用易诱发乳房不适、阴道出血，并显著增加子宫内膜癌发生的风险[2]。中医在治疗妇科疾病方面具有丰富的经验和独特的优势，认为卵巢早衰的主要病机为肾虚，并与心、肝、脾有关，治疗时应以补肾为本，辅以补脾、疏肝、活血。左归丸出自《景岳全书·新方八阵》，具有滋养肾阴、养精活血之功，可显著改善患者的肾虚状态，是现代中医治疗卵巢早衰的常用药方。2014年12月—2015年12月，笔者采用左归丸联合倍美力+醋酸甲羟孕酮序贯疗法治疗卵巢早衰患者25例，疗效显著，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选择我院上述时期收治的卵巢早衰患者50例，西医诊断标准参照《妇产科学》[3]中对卵巢早衰的规定：患者闭经超过4个月，多为继发性闭经，间隔1个月以上的2次检查显示卵泡刺激素(FSH)>40 mIU/L，黄体生成素(LH)>30 mIU/L，雌二醇(E2)<20 ng/L。中医诊断标准参照《中医妇科学》[4]，主症：月经后拖或稀少，甚至突然闭经；次症：心悸失眠，性欲减退，潮热多汗，五心烦热，头痛胸闷，记忆力衰退，生殖器官萎缩。舌脉：舌淡苔薄，脉细而沉。年龄30～40岁，近3个月未使用中药或激素类药物治疗，患者自愿参加本次研究，并签署知情同意书。排除由垂体肿瘤、子宫病变、多囊卵巢综合征等引发的闭经者，合并心、脑、肝、肾及造血系统等严重原发性疾病者，伴有严重精神系统疾病及依从性较差不能配合治疗者。将50例患者随机分为2组：观察组25例，年龄32～39(35.5±2.1)岁；初潮年龄12～15(13.5±0.5)岁；病程3～25(13.8±2.8)个月。对照组25例，年龄33～64(45.3±5.2)岁；初潮年龄12～16(13.7±0.4)岁；病程3～26(13.6±2.9)个月。2组年龄、初潮年龄、病程比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

1.2治疗方法 对照组采用倍美力+醋酸甲羟孕酮序贯疗法：倍美力(Pfizer Ireland Pharmaceuticals，国药准字H20130229，规格：0.625 mg)口服，0.625 mg/d，连用21 d；服用倍美力第16 d后给予醋酸甲羟孕酮(常州华生制药有限公司，国药准字H19983017，规格：2 mg)，口服，10 mg/d，连用5 d，至用药的第21天同时停药1周。人工周期治疗1个周期后，无论有无撤退性出血，均按照以上治疗方法进行第2个周期的治疗，共治疗3个周期。观察组在此基础上加服左归丸(哈药集团世一堂制药厂，国药准字Z23022066，规格：1 g/10粒)，9 g /次，2次/d，以4周为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.3观察指标 ①中医症状积分。参照《中医病证诊断疗效标准》对患者治疗前后头晕、耳鸣、腰膝酸软、五心烦热及潮热盗汗症状进行评分，每项分值0～3分，分值越高表明症状越严重。②性激素含量。治疗前后分别于月经周期第2—3天，取患者空腹静脉血5 mL,经处理后，采用酶联免疫吸附法测定卵泡生成激素(FSH)、黄体生成激素(LH)和雌二醇(E2)含量。③子宫内膜厚度。使用彩色多普勒超声测量患者治疗前后子宫内膜厚度。④抗苗勒氏管激素(anti-mullerian hormone,AMH)。治疗前后分别于月经周期第2—3天，取患者空腹静脉血5 mL,检测血清AMH含量。⑤综合疗效。根据患者治疗前后症状体征改善评估疗效。治愈：治疗后，患者月经来潮，且正常行经3个月经周期以上，月经紊乱、白带减少以及性欲降低等症状消失；有效：治疗后，患者月经来潮，但月经周期尚未完全恢复正常，上述临床症状、体征得到明显好转；无效：治疗后，患者无月经来潮，上述临床症状、体征未得到任何改善。治愈+有效为总有效。

2 结 果

2.12组治疗前后中医证候积分比较 治疗后，2组头晕、耳鸣、腰膝酸软、五心燥热及潮热盗汗积分均显著降低(P均<0.05)，且观察组治疗后各项积分均显著低于对照组(P均<0.05)。见表1。

2.22组治疗前后血清性激素含量比较 治疗后，2组血清FSH和LH含量均显著降低(P均<0.05)，E2含量均显著升高(P均<0.05)，且观察组治疗后血清性激素含量改善情况均显著优于对照组(P均<0.05)。见表2。

表1 2组治疗前后中医症候积分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表2 2组治疗前后血清性激素含量比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.32组治疗前后子宫内膜厚度和AMH含量比较治疗后，2组子宫内膜厚度和AMH含量均显著升高(P均<0.05)，且观察组治疗后子宫内膜厚度和AMH含量均显著高于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后子宫内膜厚度和AMH含量比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.42组治疗疗效比较 治疗后，观察组总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

3 讨 论

卵巢早衰是妇科常见病和多发病，临床以原发或继发性闭经并伴促性腺激素水平升高和性腺激素水平降低为主要表现，是一类严重影响妇女生殖健康及身心健康的卵巢功能减退的疾病[5]。流行病学统计表明，卵巢早衰的临床发病率为1%～3%，其中原发性闭经患者中卵巢早衰患病率为10%～28%，继发性闭经患者中卵巢早衰患病率为4%～18%[6]。本病临床病理机制较为复杂，具体发病机制尚不明确，多数学者认为其发病与卵泡募集的信号转导异常具有密切的关联[7]。现代医学研究表明，始基卵泡的募集和向初级卵泡的转化以及卵泡的生长直接影响到女性的卵巢功能，若卵泡募集过快或过慢，均可引发卵巢早衰[8]。AMH是目前临床发现的唯一能够抑制始基卵泡生长的因子，其能较好地反映出卵泡的储备状况[9]。Visser等[10]研究发现，AMH能够有效抑制卵泡的初始募集及周期募集，降低卵泡对FSH的敏感度，导致优势卵泡募集以及原始卵泡数量消耗降低。此外，临床研究表明，月经周期的维持还依赖FSH、LH及E2等性激素的调节[11]。聂超凤等[12]研究表明，卵巢功能衰退患者体内E2分泌减少，导致雌激素负反馈调节作用降低，进而影响FSH和LH水平。

中医将卵巢早衰辨证归属为“闭经”“血枯”“不孕”等范畴，其发病与肾精亏虚密切相关。中医认为，肾为先天之本，肾藏经，主生殖，系胞胎，肾气盛衰可直接影响到天癸的“至”与“竭”，继而影响月经的来潮与闭经以及生殖功能的盛与衰。故临床治疗本病应按照补肾填精的治则选方用药。本研究所用左归丸由熟地黄、山茱萸、山药、枸杞、龟板胶、鹿角胶、莬丝子、川牛膝组成，方中以熟地黄为君药，具有滋阴补肾、填精益髓之功，可有效改善机体的造血功能，对免疫系统也具有较好的改善和刺激作用，此外还具有抗衰老作用[13]；山茱萸、山药、枸杞、龟板胶、鹿角胶共为臣药，其中山茱萸滋肾养肝、涩精敛汗，具有双向调节机体免疫功能的作用；山药补脾益阴、滋肾固精，具有增强免疫功能、延缓衰老、促进受损肾小管的再生修复作用[14]；枸杞补肾固精、养肝明目，其含有的枸杞多糖可有效对抗自由基，降低肾组织丙二醛水平，预防线粒体老化，从而改善肾功能[15]；龟板胶滋肾潜阳、益肾强筋，为治疗肾阴亏虚之良药；鹿角胶温补肝肾、补益精血，主治肝肾亏损、精血不足、头晕耳鸣、宫寒不孕等。莬丝子、川牛膝共为佐使，其中莬丝子补肾固精，莬丝子水提取物可显著增加垂体前叶、卵巢和子宫的重量，并能提高垂体对促黄体生成素释放激素(LRH)及卵巢对LH的反应性，从而增加下丘脑-垂体-卵巢的促黄体功能；川牛膝滋养肝肾、逐瘀通经，可有效增强机体细胞免疫、体液免疫及非特异性免疫功能，在延缓衰老和治疗闭经方面具有较好的效果[16]。诸药合用，共奏滋肾补阴、填精益髓之功，能够显著改善机体的卵巢功能和免疫功能。

本研究结果显示，观察组治疗后总有效率显著高于对照组，且患者中医症状积分、子宫内膜厚度、血清性激素以及AMH改善情况均显著优于对照组。提示左归丸联合倍美力+醋酸甲羟孕酮序贯疗法能够有效改善卵巢早衰患者性激素水平和AMH水平，从而促进患者卵巢功能的恢复，改善患者临床症状，值得临床推广应用。

[1] Janse F,de With LM,Duran KJ,et al. Limited contribution of NR5A1(SF-1) mutations in women with primary ovarian insufficiency (POI)[J]. Fertil Steril,2011,97(1):141-146

[2] 彭伟,宋冬冬,赵婧. 自拟滋肾养阴方联合西药治疗肾阴虚证卵巢早衰疗效观察[J]. 现代中西医结合杂志,2016,25(23):2535-2537；2549

[3] 谢幸,苟文丽,林仲秋,等. 妇产科学[M]. 8版. 北京:人民卫生出版社,2014:354

[4] 马宝璋. 中医妇科学[M]. 北京:中国中医药出版社,2004:101-108

[5] 朱玲,罗颂平,许丽绵. 左归丸对免疫性卵巢早衰小鼠抗卵巢抗体的影响[J]. 现代中西医结合杂志,2006,15(4):435-438

[6] 秦佳佳,吴倩,杨静. 卵巢早衰的病因病机及中医药干预策略[J]. 中国老年学杂志,2014,34(16):4720-4721

[7] 徐国萍,葛芳,张秀梅,等. 卵巢早衰预测及诊治最新进展[J]. 现代中西医结合杂志,2013,22(5):554-556

[8] 任锦锦,朱玲,王松露,等. 抗苗勒氏管激素在免疫性卵巢早衰中的发病意义及左归丸的作用机制[J]. 中国实验方剂学杂志,2016,22(18):94-99

[9] 陈秀英,李斌. 抗苗勒管激素在女性生殖系统的研究进展[J]. 国际妇产科学杂志,2013,40(2):123-125

[10] Visser JA,de Jong FH，Laven JS,et al. Anti-Müllerianhormone:a new marker for ovarian funcion[J]. Reproduction,2006，131(1)：1-9

[11] 徐碧红,李茂清,于萍,等. 补肾调经汤对卵巢早衰患者性激素的影响[J]. 四川中医,2012,30(5):88-90

[12] 聂超凤,卢芳梅,黄秋云. 血清抗苗勒管激素及性激素检测对卵巢早衰诊断预测的临床价值[J]. 深圳中西医结合杂志,2016,26(4):87-88

[13] 朱妍,徐畅. 熟地黄活性成分药理作用研究进展[J]. 亚太传统医药,2011,7(11):173-175

[14] 孙洋,梅伦方. 山药药理作用研究进展[J]. 亚太传统医药,2013,9(3):50-51

[15] 郭敏,乌兰托雅,李刚. 枸杞多糖药理作用的研究进展[J]. 华西药学杂志,2013,28(6):633-635

[16] 叶品良,彭娟,刘娟. 川牛膝研究概况[J]. 中医药学报,2007,35(2):51-53